CT結腸造影篩查早期結腸癌的研究現(xiàn)狀與進展

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學研究生學院(內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110)

2.國際蒙醫(yī)醫(yī)院影像中心(內(nèi)蒙古 呼和浩特 010020)

包烏日麗嘎1 娜布其1 王利東2,*

據(jù)報道，結腸癌(colon cancer，CC)是美國第二最常見的癌癥死亡原因，為導致癌癥性死亡的主要原因之一，且患病群體逐漸年輕化[1]。美國預防服務工作組(US Preventive Services Task Force，USPSTF)建議從50歲開始對所有患者進行結腸癌的常規(guī)篩查[2]。結腸癌的發(fā)展是一個循序漸進的過程，即正常上皮細胞通過良性中間病變(主要是腺瘤性息肉，但也包括鋸齒狀息肉)經(jīng)過5～10年甚至更長時間惡變?yōu)橄侔3]，這是結腸癌篩查概念的基礎。因此，對于結腸息肉的檢出顯得尤為重要，然而，現(xiàn)有的指南并沒有規(guī)定結腸息肉篩查具體的檢查方式。便潛血試驗、X線鋇劑灌腸和纖維結腸鏡檢查是常見的結腸息肉篩查手段，這些檢查方法各有利弊。便潛血試驗操作簡便，但其敏感度低，易產(chǎn)生假陽性。X線鋇劑灌腸可多體位、動態(tài)清晰地觀察腸道粘膜變化，了解腸道功能性改變，但不能評價腸管外的情況。結腸鏡(colonoscopy，CS)可直接觀察結腸息肉的大小、性狀并即時取活檢，是診斷的“金標準”，但該方法有創(chuàng)，病人耐受度較差。自1994年，Levine等[4]首次提出CT結腸造影，隨著CT仿真內(nèi)鏡(computed tomographic virtual endoscopy，CTVE)、多平面重建(multi-planar Reformation，MPR)、表面遮蓋(surface shaded display， SSD)、容積再現(xiàn)(volume Rendering，VR)、虛擬分割(virtual dissection，VD)及導航技術(Navigator)等圖像后處理技術不斷成熟，使其對結腸息肉的診斷準確性大大提高，CTC已逐步應用于結腸息肉的篩查。CTC可全方位、多角度對結腸息肉進行綜合觀察分析，能清晰顯示結腸息肉及腸外(包括腸周及腹盆腔)病變，可為臨床治療方案的選擇提供更多更有價值的信息，其有望成為替代結腸鏡的結腸癌篩查新方法。

1 CTC方法學進展

結腸鏡(colonoscopy，CS)是篩查結腸息肉的首選方法，但行結腸鏡檢查前，需要進行嚴格的物理腸道準備，雖然保證了檢查效果，但是多數(shù)患者對CS的接受程度較低，尤其是那些有結腸鏡禁忌癥、年老體弱、認知障礙以及有腸道手術史的患者。CTC的優(yōu)勢是準備過程不需要嚴格地導瀉及清潔腸道，只需口服對比劑標記腸道內(nèi)糞便，故可有效提高病人對檢查的接受程度。

近年來，許多研究者就如何在不影響檢查效果的情況下，提高CTC腸道準備過程的接受度進行了探索。Buccicardi等[5]對264例存在結腸癌發(fā)病風險的患者進行隨機對照實驗，其中通過檢查前兩天內(nèi)口服水溶性碘造影劑和泛影葡胺的腸道內(nèi)容物標記法所得到的影像，能夠較好地顯示被標記的糞便與結腸息肉，與傳統(tǒng)導瀉方案有著相似的結腸息肉檢出效率。Kim等[6]對50mL碘海醇和100mL泛影葡胺兩種對比劑的標記效果進行研究：利用碘海醇標記腸道內(nèi)容物，結腸內(nèi)會產(chǎn)生更多的泡沫，但是兩者在標記腸道內(nèi)容物的質量方面具有相同的效果。Bellini等[7]將95例患者隨機分為限制飲食組和標準飲食組，比較兩種飲食方案的腸道準備效果和患者的接受度，發(fā)現(xiàn)兩組腸道準備質量沒有統(tǒng)計學差異(P=0.07)，而標準飲食組的患者接受度明顯高于限制飲食組(P=0.0107)。Utano等[8]運用新型高滲瀉劑(抗壞血酸+聚乙二醇)配合口服泛影葡酸鈉進行低張減容腸道準備，發(fā)現(xiàn)400mL組、600mL組的CTC圖像質量不低于800mL組。

2 CTC監(jiān)測結腸息肉的研究現(xiàn)狀與進展

由于CTC對結腸息肉定位準確，使其成為了能監(jiān)測結腸息肉生長速度的唯一方式。通過CTC監(jiān)測結腸息肉的生長速度，能夠確定結腸息肉是否有惡性行為，從而制定臨床治療計劃。在結腸癌的發(fā)生過程中，雖然結腸息肉的患病率很高，但只有大約5%的結腸息肉最終進展為結腸癌，其余的息肉不會轉化為惡性腫瘤[3]。目前的治療方法是一經(jīng)發(fā)現(xiàn)即切除這些結腸息肉，但普遍切除息肉的策略是一種低效的方法，常導致過度的資源利用、過高的成本和各種并發(fā)癥。針對這一現(xiàn)象，2005年美國癌癥學會(American Cancer Society，ACS)推薦將CTC報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(C-RADS)[9]作為原發(fā)結腸癌評估標準：C0：檢查不充分(包括腸道準備或腸道充氣不足)或需要等待既往檢查進行比較；C1：正常結腸或良性病變(息肉小于6mm、脂肪瘤或憩室等)，建議5～10年的常規(guī)篩查；C2：不確定的發(fā)現(xiàn)或中等大小息肉(息肉6～9mm，數(shù)量小于3)，建議監(jiān)測或結腸鏡下行息肉切除；C3：息肉，可能是進展性腺瘤(息肉≥10mm，或者兩個以上6～9mm的息肉)，建議在結腸鏡下行息肉切除；C4：結直腸腫塊，傾向惡性(腸腔變窄，腫物侵達腸外)，建議結合外科手術會診。中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)2020年版結直腸癌診療指南[10]建議50～74歲個體應行糞便隱血試驗進行結直腸癌篩查，其中陽性者應行結腸鏡檢查，后續(xù)每年至少進行一次糞便隱血試驗進行篩查；直接行結腸鏡檢查的50～74歲個體，陰性者5年行結腸鏡檢查一次，陽性者根據(jù)腫瘤大小和病理類型在1～3年后行結腸鏡復查，后續(xù)如未發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)，可延長間隔至3～5年；有結直腸腺瘤病史、結直腸癌家族史和炎性腸病的高危人群應每年參加結直腸癌篩查，進展期結直腸腺瘤(直徑≥1cm，或伴絨毛狀結構或伴高級別瘤變)患者應在診斷后1～3年內(nèi)復查結腸鏡，如未發(fā)現(xiàn)腺瘤復發(fā)，后續(xù)間隔可延長至3～5年，非進展期腺瘤患者應在診斷后2～3年內(nèi)復查結腸鏡，如未發(fā)現(xiàn)腺瘤復發(fā)，后續(xù)間隔可延長至3～5年。日本大腸癌研究會(Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum，JSCCR)于2019年出版的《大腸癌治療指南》[11]建議：無論早期結腸癌大小和肉眼類型如何，只要發(fā)生粘膜內(nèi)或者粘膜下浸潤，均應進行干預，其中≤2cm者行結腸內(nèi)窺鏡息肉切除術，而對于尚未惡變的結腸息肉，JSCCR沒有做出過多的解釋。對于結腸息肉的處理，各國都根據(jù)實際情況制定了處理標準，但是在臨床實踐中，為了減少息肉惡化的風險，絕大多數(shù)結腸息肉都在行結腸內(nèi)窺鏡的同時進行切除，即使這樣要耗費更多的人力物力以及醫(yī)療資源。對于結腸息肉的治療方法，國際上還沒有統(tǒng)一的標準，其臨床意義和治療規(guī)范還存在爭議。

近些年的研究認為，比起結腸息肉的大小、形態(tài)和位置等靜態(tài)監(jiān)測數(shù)據(jù)，結腸息肉的生長速度可能更能說明問題。隨著CT結腸造影(CTC)作為結腸息肉篩查工具的出現(xiàn)，有了隨時間軸縱向追蹤結腸息肉的檢查手段[12]。CTC是結腸息肉監(jiān)測的理想工具，通過其他檢查手段確定前后兩次檢查中的息肉是否在同一個位置是很困難的，但是CTC可以做到精確定位，而且除了線性尺寸測量外，CTC還有評估體積的顯著優(yōu)勢。Pickhardt等[13]對53例患者的58處鋸齒狀腺瘤/息肉(SSA/SSP)與113例患者的114處非進展期管狀腺瘤(TAs)進行了5年左右縱向觀察追蹤。結果顯示，鋸齒狀腺瘤/息肉(SSA/SSP)組的年均體積增長率為+12.7%/年，而非進展期管狀腺瘤(TAs)組為+36.4%/年，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.028)；在組織病理學上，無一例鋸齒狀息肉表現(xiàn)為低度不典型增生、高度不典型增生或浸潤性癌。所有非進展期TAs都含有低度不典型增生。因此，有理由認為CTC對于結腸息肉的縱向觀察是有意義的。既往大量研究和臨床經(jīng)驗已經(jīng)證實：較大的結腸息肉(≥1cm)傾向于惡性，較小的息肉(≤5mm)傾向于良性，但最具爭議性的中等大小息肉(6～9mm)的生物學行為可能會對早期結腸癌的篩查產(chǎn)生較大影響，所以6～9mm的結腸息肉就成為了CTC監(jiān)測的主要目標。Pickhardt等[14]曾對這些中等大小的息肉進行了為期三年的隨訪監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)10%的中等息肉在CTC圖像上完全消退，40%的中等息肉顯示總體體積負增長，建議息肉體積增長率＞29%/年即表明組織學上已經(jīng)惡化。CTC可以在5～10年的觀察期內(nèi)準確監(jiān)測結腸息肉的生長速度，用以判斷結腸息肉是否惡變?yōu)榻Y腸癌。而對于經(jīng)CTC監(jiān)測未表現(xiàn)出惡性行為的結腸息肉，可能會重新制定臨床治療計劃甚至取消，既減少了患者行結腸息肉切除術的痛苦，又使國家醫(yī)療資源得到更好的分配和利用。

3 CTC應用于結腸鏡檢查不全患者的研究現(xiàn)狀與進展

結腸鏡檢查不全是指行結腸鏡檢查時，因患者難以忍受、腸腔狹窄或腸道準備不充分等原因，未能顯示從直腸到盲腸的整個結腸。而CTC的腸道準備過程簡便、腸道清潔要求低，而且結腸息肉檢出率很高，是很多結腸鏡檢查不全患者的選擇之一。據(jù)報道，結腸鏡檢查不全的概率在4%到25%之間[15]。Qureshi等[16]回顧性分析了2891例行結腸鏡檢查的患者，其中有5%的結腸鏡檢查不全。結腸鏡檢查不全的原因包括解剖異常(特別是乙狀結腸)、明顯的憩室、阻塞性腫塊和狹窄、結腸環(huán)成角或固定，另外術后粘連、痙攣、結腸準備不良、女性或低身高體重指數(shù)(body mass Index，BMI)也有可能導致結腸鏡檢查失敗。Tsurumaru等[17]對108例接受CTC檢查的結腸鏡檢查不全患者進行回顧性研究，結腸鏡檢查不全的原因在CTC上表現(xiàn)出了特征，與較大的腫瘤橫截面、腸腔狹窄有關，差異有統(tǒng)計學意義。

研究表明，有8%～13%的結腸癌患者發(fā)生大腸梗阻[18]。此時，結腸鏡無法顯示梗阻近端的腸道情況，非常容易造成漏診。歐洲胃腸道內(nèi)窺鏡學會(European Society of Gastrointestinal Endoscopy，ESGE)和歐洲胃腸道和腹部放射學學會(European Society of Gastrointestinal and Abdominal Radiology，ESSAR)共識指南建議[19]：因CTC對結腸癌和結腸息肉都有很高的診斷準確性，應在結腸鏡檢查不全后當日或次日行CTC以防漏診。Flor等[20]評估了70例結腸鏡檢查不全而行CTC檢查的閉塞性結腸癌患者，其中有27例(39%)在CTC發(fā)現(xiàn)一個或多個6mm甚至更大的同步結腸息肉。Offermans等[21]及其團隊對210名因梗阻性結直腸癌導致結腸鏡檢查不全的患者行CTC檢查，其中有6例(2.9%)在CTC上顯示梗阻性結腸癌近端的結腸癌征象，其中有3例(1.4%)因此改變了手術計劃。Iwata等[22]報道了一例81歲婦女，結腸鏡發(fā)現(xiàn)兩處結腸癌，但因腸腔狹窄、出血等導致結腸鏡檢查不全，隨后行CTC檢查，最終確診為腸道內(nèi)三處原發(fā)性結腸癌而改變了手術方式。雖然梗阻性結腸癌近端同步腫瘤的患病率很低，但術前檢測同步腫瘤是有必要的，不僅可以防止二次手術，同時也能防止同步腫瘤進展到晚期。而且對于沒有改變手術方式的患者，CTC對同步進展期腫瘤有很高的陰性預測價值，而結腸鏡可能要推遲到術后12個月才可以進行。此外，CTC還能優(yōu)化患者的術前信息，如為外科醫(yī)生評估結腸的長度和質量(例如廣泛的憩室)，在對比劑增強CTC掃描時，可以同時獲得與腫瘤相關的腸系膜血管解剖信息，這可能會影響手術方式和預期手術時間?；谶@些原因，CTC可以考慮作為梗阻性結腸癌患者以及因年老體弱等原因，無法配合完成結腸鏡檢查患者的一站式檢查手段。

4 CTC在結腸外病變的現(xiàn)狀與進展

很多結腸息肉、結腸癌患者同時患有結腸外的某些疾病，其中一些可能會影響結腸息肉、結腸癌患者的既定治療計劃。因此，在篩查結腸息肉的同時，同樣應該了解結腸外疾病。CTC具有檢測結腸外疾病的能力，在篩查和診斷結腸癌方面有著不可替代的優(yōu)勢。然而美國預防服務工作組(US Preventive Services Task Force，USPSTF)在2016年提出了質疑，他們認為：CTC結腸外病變的發(fā)現(xiàn)會導致不必要的診斷和治療，如果CTC沒有偶然發(fā)現(xiàn)，這些病變也許不會危及患者的身心健康。但近年來的一些研究，打消了USPSTF的這一顧慮。Taya等[23]回顧性分析了2011至2017年間行CTC檢查的388名患者，結腸外病變根據(jù)C-RADS進行評定[9]，即將腸外發(fā)現(xiàn)分成 5個等級：E0：檢查缺陷；E1：正常檢查或解剖變異；E2：臨床非重要的發(fā)現(xiàn)；E3：可能不重要的，無充足特征證實的發(fā)現(xiàn)；E4：潛在的重要發(fā)現(xiàn)。結果發(fā)現(xiàn)，E1和E2患病率89%；E3患病率4%；E4患病率7.2%，其中包括3例結腸外惡性腫瘤和3例腹主動脈瘤。該研究中的E3患病率低于其他相似的研究報告的E3患病率9%～13.9%。這可能是由于Taya團隊中的受試者多為男性中老年患者，所以缺少了子宮及雙側附件區(qū)的疾病。Pickhardt等[24]對44項研究的49676例患者資料進行整合分析發(fā)現(xiàn)在無癥狀篩查人群中，CTC可見的結腸外疾病，需要醫(yī)療干預者占4%，建議復查者占8%。CTC在篩查和診斷人群中成功檢測到具有臨床意義的結腸外發(fā)現(xiàn)，這無疑是對患者是有益處的。CTC作為一種無創(chuàng)的、有效的結腸息肉篩查方法，不僅能發(fā)現(xiàn)結腸息肉，同時對有重要意義的腸外病變有相當高的診斷價值，大大提高了CTC的診斷效能。

同樣，一些研究顯示有其他癌癥病史的患者結腸癌的發(fā)病率也會增加。Larson等[25]對9487位患者進行研究，發(fā)現(xiàn)有結腸外癌癥病史(不包括黑色素瘤、基底細胞癌)組的結腸癌患病率明顯高于對照組(P=0.028)，在這些患者中，患有頭頸部癌(口腔癌、喉癌)、膀胱癌、有肺癌既往史，以及放療后的霍奇金淋巴瘤患者，結腸癌患病率更高，證明了在癌癥幸存者人群中，結腸癌患病率較無癌癥病史者高。因此，在臨床中進行結腸息肉篩查時，應該特別關注有惡性腫瘤病史的患者。同樣，CTC顯示這些患者的結腸外疾病(除原發(fā)的已知癌癥病史)的患病率也增加了，這可能對癌癥幸存者具有特別重要的意義。通過這種方式，CTC為那些復發(fā)或有第二原發(fā)性惡性腫瘤風險的患者提供了一種新的檢查手段，不僅能夠篩查結腸息肉，還可以同時發(fā)現(xiàn)結腸外的病變。

5 CTC降低輻射劑量的新進展

隨著CT后處理技術不斷成熟，CTC廣泛應用于臨床，如何在保證圖像質量的前提下降低輻射劑量，成為了放射科工作者的使命。既往眾多學者對降低輻射劑量的方法進行過諸多研究，包括降低峰值電壓、降低電流-時間、增大螺距、使用降噪濾波器等，但均因增加圖像噪聲而影響結腸息肉檢出。

近些年眾多研究證實，在使用迭代重建技術時，CTC在保持圖像質量的情況下降低輻射劑量的方案是可行的。在Flicek等[26]的研究中，仰臥位使用50mAs，俯臥位使用25mAs聯(lián)合40%自適應統(tǒng)計迭代重建(ASIR)。當使用ASIR時，CTC輻射劑量可以比未使用ASIR時降低50%，而不會對圖像質量造成任何重大影響。Millerd等[27]證明，使用基于模型的迭代重建(MBIR)的CTC中的輻射劑量可以減少60%。

自動管電流調制(automatic tube current modulation，ATCM)技術是基于個體化因素、解剖結構的不對稱以及掃描區(qū)域內(nèi)組織構成對X線衰減差異較大這一事實，沿角度平面(XY軸)和長軸(Z軸)方向上，實時調控管電流輸出，減少不同投照角度上不必要的X線輸出并按照事先設定的圖像質量參考水平獲取圖像，同時優(yōu)化輻照劑量的方法。Cianci等[28]首次將超低劑量CT這個概念引入CT結腸造影中，將超低劑量方案(自動管電流調制ATCM，迭代重建SAFIRE)與低劑量方案(管電流設置為55mA，濾波反射投影FBP)進行對比。研究顯示與低劑量方案相比，超低劑量方案的CT容積計量指數(shù)(CTDI vol)和有效劑量顯著降低(P＜0.0001)，且超低劑量方案的總平均有效劑量(0.98±0.30mSv)明顯低于低劑量方案(2.69±0.74mSv)(P＜0.0001)。此外，超低劑量方案的圖像噪聲(28.6±5.7)低于低劑量方案(29.8±6.2)，但兩種方案之間的差異無統(tǒng)計學意義(P=0.09)，超低劑量方案的圖像質量雖然較低劑量方案有所降低，但是最大差距不超過1分。Cianci等[28]的研究表明，通過調制管電流，CTC的輻射劑量可以進一步降低63%，達到亞mSv采集。同時將迭代重建(SAFIRE)和自動管電流調制(ATCM)應用于超低劑量CTC檢查時，可以在不影響圖像質量的前提下顯著降低輻射劑量。

6 CTC在人工智能方面的進展

計算機輔助診斷(computer aided diagnosis，CAD)系統(tǒng)應用在CTC的主要目的是識別讀者遺漏的病變，從而提高放射科醫(yī)生的診斷效能。Summers等[29]的研究表明，應用CAD軟件后，6～9mm的結腸息肉的檢出率的敏感度提高了11%，而特異度沒有顯著變化。計算機輔助診斷系統(tǒng)不僅能幫助放射科醫(yī)生提高結腸息肉的篩查率，還能在一定程度上縮短篩查時間。Boone等[30]讓10名沒有經(jīng)驗的放射科醫(yī)生和16名有經(jīng)驗的放射科醫(yī)生分別對102例CTC圖像進行評估，發(fā)現(xiàn)在使用CAD后，沒有經(jīng)驗的放射科醫(yī)生對息肉的診斷敏感性提高了14.1%，特異度下降了6.1%，但是對于有經(jīng)驗的放射科醫(yī)生，敏感度和特異度的變化均無統(tǒng)計學差異(4.6%，-2.7%)。CAD的出現(xiàn)，對于結腸息肉檢出效率的提高是毋庸置疑的，尤其是對于新手讀者。希望計算機輔助診斷系統(tǒng)能夠盡早普及到基層醫(yī)院CTC，協(xié)助醫(yī)生提高癌癥篩查效率，改善目前醫(yī)療資源分配不均的現(xiàn)狀，讓更多患者受益。

7 結論與展望

隨著不斷深入的研究，CTC有效彌補了結腸鏡及其他篩查方式在篩查與監(jiān)測結腸息肉、早期結腸癌中表現(xiàn)出的弊端，也更容易被受檢者接受。而且隨著放射醫(yī)生專業(yè)能力的提高和計算機影像處理技術的不斷成熟，其診斷準確性也不斷提高。尤其是對于身體基礎狀態(tài)不理想的中老年人，CTC無疑為他們提供了一種更加可行的結腸息肉篩查手段。隨著CTC越來越多地應用于結腸息肉的篩查與監(jiān)測，可以有效延長結腸癌患者的生存期、減少病死率。當然，目前CTC還有一些不盡人意的地方，一是對于小于6mm的結腸息肉，CTC的檢出率還很低；二是扁平息肉在CTC上可僅表現(xiàn)為結腸粘膜的增厚，所以CS仍然是最好的檢測手段；三是CTC的圖像質量會受到患者腸道準備情況、設備性能、操作者的熟練程度等多種因素的影響；四是雖然腸穿孔、脾破裂等并發(fā)癥的發(fā)生率非常少，但是也不能忽略。CTC目前的這些不足也正是放射科工作者需要研究和探索的方向。