A型肉毒毒素治療偏側(cè)面肌痙攣患者的療效及瞬目反射的變化

傅敏 陳名峰

福建省立醫(yī)院南院內(nèi)科 福州市 350001

偏側(cè)面肌痙攣（hemifacial spasm, HFS）屬于周圍神經(jīng)病，主要表現(xiàn)為面神經(jīng)所支配的肌肉陣發(fā)性、不自主、無痛性抽動(dòng)［1-3］。痙攣癥狀發(fā)生時(shí)，持續(xù)時(shí)間有時(shí)為數(shù)秒，有時(shí)可持續(xù)數(shù)分鐘，病情進(jìn)展緩慢，一般不會(huì)自行好轉(zhuǎn)［4］。相關(guān)研究顯示，90%左右患者初始發(fā)病位置為眼周，初期表現(xiàn)為眉毛異常抬高，眼瞼閉合受限，病情持續(xù)進(jìn)展會(huì)影響生活質(zhì)量［5］。HFS的治療方法有中醫(yī)中藥、針灸、射頻、理療等，但效果均不佳。A型肉毒毒素簡(jiǎn)稱BTX-A，屬于肉毒毒素之一，通過抑制周圍運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢突觸前膜乙酰膽堿釋放，引起肌肉的松弛性麻痹，1985年Elston首先應(yīng)用肉毒毒素注射治療偏側(cè)面肌痙攣，此后肉毒毒素A以其效力強(qiáng)、療效確切、毒副作用小、操作簡(jiǎn)便等特點(diǎn)成為治療此類疾病的第一線治療藥物，經(jīng)常被應(yīng)用于面肌痙攣治療［6-7］。本文探討A型肉毒毒素治療面肌痙攣患者的療效及神經(jīng)功能情況。

資料與方法

一、一般資料

本研究符合《赫爾辛基宣言》，患者或家屬簽署知情同意書。選取2018年2月至2020年1月就診于福建省立醫(yī)院南院的23例偏側(cè)面肌痙攣患者，其中男7例，女16例，年齡27～75歲，病程3～26年。所有患者均表現(xiàn)為一側(cè)面肌陣發(fā)性、快速不規(guī)律的抽動(dòng)，精神緊張、疲勞和自動(dòng)運(yùn)動(dòng)時(shí)加重，睡眠時(shí)消失，沒有疼痛感，HFS的診斷依賴于特征性的臨床表現(xiàn)和輔助檢查，或監(jiān)測(cè)到異常肌反應(yīng)典型異常波時(shí)，即可診斷HFS［8］?；颊呒韧邮苓^藥物、理療、針灸等方法，但療效不佳。繼發(fā)性面肌痙攣者、對(duì)A型肉毒毒素過敏者不在本研究?jī)?nèi)。

二、治療方法

選用注射用A型肉毒毒素，規(guī)格為100 U/支，存儲(chǔ)器皿為醫(yī)用冰箱，溫度設(shè)置為0～8℃。藥物配制：在低溫環(huán)境中根據(jù)病情決定毒素劑量，使用0.9%氯化鈉稀釋毒素，濃度要求為25 U/mL。注射前臨時(shí)配制，配制后立即使用。注射位點(diǎn)選擇：通過觸診了解肌肉緊張度和厚度，結(jié)合痙攣癥狀確定注射點(diǎn)位。眼輪匝肌選取眼瞼內(nèi)外各1/3處，瞼緣與注射點(diǎn)間距2～3 mm，外眥1 cm位置，定位顳側(cè)眼輪匝肌，進(jìn)行皮下注射給藥，每個(gè)位點(diǎn)用藥2.0～2.5 U；降眉間肌用藥時(shí)，單側(cè)選取1點(diǎn)，每個(gè)位點(diǎn)劑量為2.0～2.5 U；顴大肌用藥時(shí)，單側(cè)可選1點(diǎn)或2點(diǎn)用藥，每個(gè)位點(diǎn)劑量2 U；笑肌用藥時(shí)，單側(cè)1點(diǎn)用藥，每點(diǎn)劑量2 U；口輪匝肌用藥時(shí)，單側(cè)可選1～4位點(diǎn)，單位點(diǎn)2 U用藥；降口角肌用藥時(shí)，單側(cè)單點(diǎn)，2 U劑量；提上唇肌用藥時(shí)，單側(cè)單點(diǎn)，劑量2 U；多處痙攣時(shí)，另附加頸闊肌、鼻肌和前額肌等作為用藥位點(diǎn)。藥效觀察：毒素注射后，監(jiān)測(cè)30 min，觀察是否出現(xiàn)不良反應(yīng)。無顯著不良反應(yīng)，可離開醫(yī)院。痙攣癥狀未全部消除者，間隔1周后二次用藥，結(jié)合受累肌肉選擇用藥部位和控制劑量。

三、觀察指標(biāo)

根據(jù)Cohen分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)患者治療前后面肌痙攣程度的變化，0級(jí)為未見痙攣癥狀；Ⅰ級(jí)為受到外部刺激時(shí)，具有面肌輕度顫動(dòng)表現(xiàn)，或見瞬目增多；Ⅱ級(jí)為無功能障礙，面肌與眼瞼可見自發(fā)性輕微顫動(dòng)；Ⅲ級(jí)為功能輕度受限，可見明顯痙攣癥狀；Ⅳ級(jí)為重度功能異常，合并重癥痙攣。

療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：痙攣消失，癥狀分級(jí)改善為0級(jí)為痊愈；痙攣輕度殘留，癥狀改善為Ⅰ～Ⅱ級(jí)為有效；痙攣癥狀無改善，分級(jí)無變化為無效。隨訪3個(gè)月，統(tǒng)計(jì)復(fù)發(fā)率。

瞬目反射：治療前、治療3周分別使用德國(guó)Zimmer電刺激治療儀Galva檢測(cè)儀檢測(cè)。刺激脈沖寬度參數(shù)為0.2 ms，掃描時(shí)間參數(shù)100 ms，濾波參數(shù)為 20～3000 Hz，靈敏度為 200 μV/Div。在患側(cè)眶上神經(jīng)、鼻孔上方區(qū)域選取刺激后抽動(dòng)最強(qiáng)點(diǎn)進(jìn)行表面電極刺激，3次刺激后記錄R1、R2、R2'階段平均值。觀察瞬目反射波幅變化。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用（）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（%）表示，比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、治療結(jié)果

經(jīng)過治療，痊愈患者15例（65.2%），痙攣輕度殘留8例（34.8%），其中一次治療21例，重復(fù)治療2例。2例患者用藥后流涎，3例患者用藥后口角下垂，癥狀短暫且輕微，兩周內(nèi)均自然消失。隨訪3個(gè)月，復(fù)發(fā)患者2例，復(fù)發(fā)率為8.7%。

二、治療后面肌痙攣程度比較

治療前，無0～Ⅰ級(jí)病例，Ⅲ級(jí)病例占比最高（52.2%，12/23例），治療后，無Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)病例，0級(jí)病例占比最高（65.2%，15/23例），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 面肌痙攣患者治療前后面肌痙攣程度比較［例(%)］

三、面肌痙攣患者治療前后瞬目反射波幅比較

治療前后，患側(cè)R1、R2、R2'波幅較健側(cè)波幅明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后與治療前比較，患側(cè)R1、R2、R2'波幅明顯降低（P＜0.05），見表2。

表2 面肌痙攣患者治療前后患側(cè)瞬目反射波幅比較（mV,）

表2 面肌痙攣患者治療前后患側(cè)瞬目反射波幅比較（mV,）

注：與健側(cè)比較，aP＜0.05；與治療前患側(cè)比較，bP＜0.05

時(shí)間 例數(shù) 側(cè)別 R1 R2 R2'治療前 23 健側(cè) 97.47±17.29 185.15±18.81 137.18±16.41 23 患側(cè) 190.49±17.26a 307.16±18.32a 308.47±15.26a治療后 23 健側(cè) 97.49±16.31 185.13±19.76 137.20±17.37 23 患側(cè) 125.78±21.35ab 159.75±23.26ab 205.10±24.96ab

討 論

HFS致病機(jī)制復(fù)雜，在臨床研究中，多認(rèn)為血管壓迫是誘發(fā)面肌痙攣的主要原因［9］。2014年的面肌痙攣診療中國(guó)專家共識(shí)中介紹HFS的治療主要包括藥物、肉毒素注射以及微血管減壓術(shù)。本研究BTX-A治療后，所有患者面肌痙攣均緩解，其中65.2%的患者經(jīng)過治療痙攣癥狀消除，其他患者痙攣顯著緩解，癥狀減輕。經(jīng)過BTX-A治療，無Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)患者。瞬目反射波幅顯示，患側(cè)各階段波幅變化顯著，健側(cè)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肉毒毒素可抑制突觸前膜部位釋放乙酰膽堿，對(duì)神經(jīng)肌肉相關(guān)的終板電位產(chǎn)生阻滯作用，興奮肌纖維量減少，影響面神經(jīng)周圍支興奮性。本研究部分患者沒有痊愈的主要原因可能為劑量因素，因部分患者為年輕患者，為降低用藥后眼瞼下垂風(fēng)險(xiǎn)，故而肉毒毒素使用劑量減少，可能影響治療效果。在未來研究中，應(yīng)對(duì)降低肉毒毒素毒副作用風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行深入研究。此外，該病癥較易復(fù)發(fā)，有文獻(xiàn)顯示治療后6個(gè)月復(fù)發(fā)率為25%左右，本文隨訪3個(gè)月，復(fù)發(fā)率為8.7%，可能與隨訪時(shí)間短有關(guān)。

相關(guān)研究顯示，原發(fā)性面肌痙攣患者患側(cè)R2波幅顯著增大［10］，此種表現(xiàn)可能提示運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮性提升［11］。通過成對(duì)電刺激觀察瞬目反射情況，可見腦干中間神經(jīng)元強(qiáng)烈興奮，瞬目反射反應(yīng)加速恢復(fù)，興奮性恢復(fù)曲線可見左移表現(xiàn)［12］。另有研究提出，BTX-A可阻斷鈣離子內(nèi)流，促進(jìn)肌纖維松弛［13］，從而達(dá)到治療面肌痙攣的目的。BTX-A緩解痙攣癥狀的途徑是作用于腦干，抑制該處運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，使其興奮性減弱，以此達(dá)到治療目的。本研究觀察治療前后健側(cè)和患側(cè)R2'波幅差異，可見健側(cè)波幅無顯著變化，提示健側(cè)腦干未發(fā)生功能異常。

健側(cè)與患側(cè)R2'回路交際部位為腦干中間神經(jīng)元，該處出現(xiàn)功能異常，可能是因?yàn)锽TX-A導(dǎo)致面神經(jīng)顱外部位纖維數(shù)量縮減，腦干接收的神經(jīng)核纖維減少，抑制神經(jīng)元興奮性。本研究治療后患側(cè)R2波幅降低，健側(cè)面神經(jīng)R2波幅與患側(cè)面神經(jīng)具有不同走形，因此可確定BTX-A對(duì)周圍神經(jīng)的影響不會(huì)導(dǎo)致中央神經(jīng)元功能受損。綜合數(shù)據(jù)分析，可知BTX-A抑制運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮，并對(duì)同側(cè)腦干部位中間神經(jīng)元產(chǎn)生抑制影響，減弱其興奮性。

綜上所述，使用BTX-A治療單側(cè)面肌痙攣具有可行性，療效較好，對(duì)腦干與周圍神經(jīng)存在可逆性影響，但未見長(zhǎng)期面部不良癥狀，BTX-A藥效減退后，相應(yīng)功能恢復(fù)良好。