不同用藥方案治療甲狀腺功能亢進的療效及藥物經(jīng)濟學(xué)評價*

張莉麗，毛麗燕

（1.湖北省應(yīng)城市人民醫(yī)院，湖北 孝感 432400； 2.武漢科技大學(xué)附屬醫(yī)院，湖北 武漢 430000）

甲狀腺功能亢進（簡稱甲亢）屬甲狀腺毒癥，為機體自身產(chǎn)生甲狀腺激素過多導(dǎo)致的代謝亢進和循環(huán)、消化、神經(jīng)等系統(tǒng)高興奮性綜合征，病因與誘發(fā)因素多樣，如不經(jīng)規(guī)范治療可能因疾病進展導(dǎo)致多器官受累，引發(fā)甲狀腺危象，甚至死亡［1－2］。其臨床主要以藥物治療和手術(shù)治療為主［3］，手術(shù)治療治愈率高，死亡率和復(fù)發(fā)率均低，但存在并發(fā)癥風(fēng)險且手術(shù)適用性人群范圍較窄，輕、中度病情及無法耐受手術(shù)患者更適用藥物治療［4］。常用藥物包括抗甲狀腺藥物（ATD）、β受體阻滯劑、碘劑，其中ATD類藥物甲巰咪唑半衰期長，口服吸收率高，生物效應(yīng)期長，療效良好，價格便宜，為首選藥物［5－6］。為降低西藥長期用藥的不良反應(yīng)，增強療效，常輔以中成藥治療，如夏枯草片、抑亢丸等［7］。聯(lián)合用藥較單藥治療勢必會增加經(jīng)濟成本，但療效、毒副反應(yīng)有待驗證。成本－效果分析將健康效果差異與成本差異進行比較，其結(jié)果以成本－效果分析比值表示，是藥物經(jīng)濟學(xué)研究的常用方法［8－9］。本研究中比較了單藥（甲巰咪唑片）和聯(lián)合中成藥（甲巰咪唑片＋抑亢丸）2種不同甲亢治療方案的療效，并進行了藥物經(jīng)濟學(xué)分析?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺炎》診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］；出現(xiàn)高代謝、甲狀腺結(jié)節(jié)或腫大體征；年齡18～55歲。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，患者知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：重癥甲狀腺危象；妊娠期或哺乳期；合并嚴(yán)重機體系統(tǒng)功能或器質(zhì)性疾病；對本研究中所用藥物過敏；合并嚴(yán)重精神疾病或智力障礙；需行手術(shù)治療。

病例選擇與分組：選取湖北省應(yīng)城市人民醫(yī)院2019年1月至12月收治的甲狀腺功能亢進患者500例，采用隨機數(shù)字表法分為單藥組和聯(lián)合組，各250例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝250）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n＝250）

1.2 方法

單藥組患者口服甲巰咪唑片（北京市燕京藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H11020440，規(guī)格為每片5 mg）治療，初始劑量為30mg／d，1周后根據(jù)病情調(diào)整劑量為15～40 mg／d，最高劑量不超過60 mg／d。聯(lián)合組患者加用抑亢丸（吉林龍?zhí)┲扑幑煞萦邢薰?，國藥?zhǔn)字Z22024580，規(guī)格為每丸9 g），每次6 g，每天2次。兩組患者均連續(xù)治療6個月，服藥期間均定期檢查血常規(guī)，若發(fā)生甲狀腺功能減退、外周血白細胞（WBC）計數(shù)偏低、皮疹或皮膚瘙癢等，加用甲狀腺、鯊肝醇、馬來酸氯苯那敏等糾正。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）一般體征。檢測兩組患者治療前后的心率（HR）和體質(zhì)量指數(shù)（BMI），采用臨床活動度評分（CAS）評估眼病活動度，包括自發(fā)性眼球后疼痛、眼瞼紅斑、結(jié)膜充血、球結(jié)膜水腫、眼球運動疼痛、眼瞼水腫、肉阜腫脹7項，以無、有分別計0，1分。積分越高，表明活動度越高，眼病越嚴(yán)重。2）甲狀腺功能血清學(xué)指標(biāo)。于次日晨采集患者治療前后空腹12 h靜脈血各5 mL，采用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測血清TSH，F(xiàn)T3，F(xiàn)T4水平，采用放射免疫分析法檢測血清TgAb及TRAb水平。3）免疫功能血清學(xué)指標(biāo)。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者治療前后血清白細胞介素6（IL－6）、白細胞介素10（IL－10）、腫瘤壞死因子－α（TNF－α）水平，嚴(yán)格按試劑盒說明書要求操作。4）不良反應(yīng)。觀察并記錄患者治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

療效判定［10］：臨床控制，甲亢表征和臨床癥狀完全消失，甲狀腺功能指標(biāo)恢復(fù)正常，甲狀腺腫脹降低超過1.0度；顯效，甲亢表征和臨床癥狀基本緩解，甲狀腺功能指標(biāo)基本恢復(fù)正常，甲狀腺腫脹降低0.7～1.0度；有效，甲亢表征和臨床癥狀均有一定好轉(zhuǎn)，甲狀腺功能指標(biāo)有所改善，甲狀腺腫脹降低低于0.7度；無效，甲亢表征和臨床癥狀無改善或加重?？傆行В脚R床控制＋顯效＋有效。

1.4 藥物經(jīng)濟學(xué)評價

采用成本－效果分析法統(tǒng)計兩組患者的直接治療成本，并進行最小成本分析和敏感度分析。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS22.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料以表示，行獨立樣本t檢驗或配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，無序分類資料比較行χ2檢驗或Fisher精確概率法，有序分類資料比較行Z檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評價

單藥組患者的總有效率與聯(lián)合組比較，無顯著差異（P＞0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n＝250］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n＝250］

2.2 患者一般體征

治療前，兩組患者的HR，BMI，CAS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者上述3項指標(biāo)均顯著改善（P＜0.05），組間比較均無顯著差異（P＞0.05）。詳見表3。

表3 兩組患者一般體征比較（±s，n＝250）Tab.3 Comparison of general physical signs between the two groups（±s，n＝250）

表3 兩組患者一般體征比較（±s，n＝250）Tab.3 Comparison of general physical signs between the two groups（±s，n＝250）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表5同。Note：Compared with thosebeforetreatment，*P＜0.05，aswell as Tab.5.

治療前95.76±6.24 95.17±6.56 1.030 0.303治療后82.26±5.15*81.47±5.37*1.678 0.094治療前18.76±3.51 18.69±3.63 0.219 0.826治療后22.36±4.25*22.47±4.12*0.293 0.769治療前5.37±1.32 5.42±1.28 0.429 0.667治療后2.78±0.84*2.66±0.79*1.645 0.101單藥組聯(lián)合組t值 P值HR（次／分） BMI（kg／m2） CAS評分（分）組別

2.3 甲狀腺功能血清學(xué)指標(biāo)

治療前，兩組患者血清TSH，F(xiàn)T3，F(xiàn)T4，TgAb，TRAb水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清TSH和TgAb水平均顯著上升，血清FT3，F(xiàn)T4，TRAb水平均顯著下降（P＜0.05），但組間比較均無顯著差異（P＞0.05）。詳見表4。

表4 兩組患者甲狀腺血清學(xué)指標(biāo)水平比較（±s，n＝250）Tab.4 Comparison of serological indexes of thyroid function between the two groups（±s，n＝250）

表4 兩組患者甲狀腺血清學(xué)指標(biāo)水平比較（±s，n＝250）Tab.4 Comparison of serological indexes of thyroid function between the two groups（±s，n＝250）

治療前0.14±0.04 26.27±5.36 52.14±6.84 234.57±41.35 9.84±3.14治療后2.93±0.86 4.12±1.25 13.34±4.13 247.24±37.35 2.81±0.76 t值51.239 63.632 76.779 3.595 34.405 P值0.000 0.000 0.000 0.001 0.000治療前0.13±0.04 26.94±5.13 52.73±7.12 236.08±42.34 10.13±3.21治療后3.16±0.74 4.25±1.30 13.89±3.79 248.33±38.62 2.78±0.79 t值64.646 67.791 76.137 3.379 35.154 P值0.000 0.000 0.000 0.001 0.000 TSH（mU／L）FT3（pmol／L）FT4（pmol／L）TgAb（U／mL）TRAb（U／L）單藥組 聯(lián)合組指標(biāo)

2.4 免疫功能血清學(xué)指標(biāo)

治療前，兩組患者血清IL－6，IL－10，TNF－α水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清IL－6，IL－10，TNF－α水平均顯著下降（P＜0.05），但組間比較均無顯著差異（P＞0.05）。詳見表5。

表5 兩組患者免疫功能血清學(xué)指標(biāo)水平比較（±s，n＝250）Tab.5 Comparison of serological indexes of immune function between the two groups（±s，n＝250）

表5 兩組患者免疫功能血清學(xué)指標(biāo)水平比較（±s，n＝250）Tab.5 Comparison of serological indexes of immune function between the two groups（±s，n＝250）

單藥組聯(lián)合組t值P值治療前131.26±37.35 131.73±37.68 0.140 0.888治療后103.76±33.57*104.52±34.76*0.248 0.803治療前45.68±8.75 46.84±9.26 1.439 0.151治療后32.68±6.33*32.17±6.74*0.872 0.383治療前468.53±51.37 471.14±52.76 0.560 0.575治療后275.62±47.46*273.28±46.43*0.557 0.577 IL－6（pg／mL） IL－10（ng／L） TNF－α（ng／L）組別

2.5 安全性評價

聯(lián)合組患者不良反應(yīng)發(fā)生率雖低于單藥組，但組間比較均無顯著差異（P＞0.05）。詳見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n＝250］Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n＝250］

2.6 藥物經(jīng)濟學(xué)評價

成本－效果分析：本研究中計算成本時為避免偏差，僅計算治療方案產(chǎn)生的直接成本（C總），包括掛號成本（C掛）、藥品成本（C藥）、檢查成本（C檢），假設(shè)其他成本（交通費、誤工費、疾病所致身心痛苦等）組間無差異。其中，C掛為就醫(yī)掛號費（4.00元）；C藥包括治療藥物甲巰咪唑片（22.00元／盒）、抑亢丸（26.00元／盒）費用（C藥1），糾正藥物甲狀腺片（4.50元／盒）、鯊肝醇片（10.50元／盒）、馬來酸氯苯那敏片（4.80元／盒）等費用（C藥2）；C檢為6個月治療期間甲狀腺功能（32.00元／次）、肝功能（52.00元／次）、血常規(guī)（25.00元／次）、心電圖（26.00元／次）等檢查費用。以C均＝C總／n表示人均成本，兩組直接治療成本結(jié)果見表7。

表7 兩組患者直接治療成本結(jié)果比較（元，n＝250）Tab.7 Comparison of direct treatment cost between the two groups（CNY，n＝250）

最小成本分析：以疾病治愈結(jié)果為成本計算前提，在兩組療效與安全性相當(dāng)情況下，以成本更低方案為最經(jīng)濟治療方案。由表2和表6可知，單藥組與聯(lián)合組治療總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率均無顯著差異，故在使用最小成本分析法時選擇成本最小方案為優(yōu)。本研究中單藥組人均成本為659.24元，低于聯(lián)合組的1 696.95元。

敏感度分析：根據(jù)各項政策要求，以上成本數(shù)據(jù)具有變化性及不確定性，需進行敏感度分析，以了解數(shù)據(jù)變化范圍及其對研究結(jié)果的影響。故假設(shè)為減輕患者醫(yī)藥費用負擔(dān)將藥品價格下調(diào)15.00%，為肯定醫(yī)務(wù)人員價值將掛號費上調(diào)200.00%、檢查費上調(diào)5.00%，此時治療成本C總＝300.00%C掛＋85.00%C藥＋105.00%C檢。兩組患者敏感度分析結(jié)果見表8。調(diào)整后，單藥組人均成本為667.60元，依然低于聯(lián)合組的1 549.52元。此時，敏感度分析與最小成本分析結(jié)果具有一致性，故本研究藥物經(jīng)濟學(xué)結(jié)果可信。

表8 兩組患者敏感度分析結(jié)果比較（元，n＝250）Tab.8 Comparison of sensitivity analysis results between the two groups（CNY，n＝250）

3 討論

甲亢非急性期煩躁、心動過速、食欲亢進、體質(zhì)量下降等癥狀較輕，患者耐受性較好，常采用藥物治療，配合規(guī)律作息、戒煙限酒、控制含碘飲食、無外部創(chuàng)傷，可有效緩解臨床癥狀，控制疾病進展［11］。但藥物治療周期較長，一般需要2～3年甚至終生服藥，患者常擔(dān)憂藥物的毒副作用。普遍認為，中藥或中成藥效力更平和、毒副作用更小，聯(lián)用可增強療效，并可緩解西藥的不良反應(yīng)［12］。因此，臨床常使用中西醫(yī)聯(lián)合治療甲亢［13］。但中成藥的加入必然會增加治療費用，故在選擇用藥方案時需兼顧考慮藥物療效、安全性與治療費用增長間的關(guān)系，力求用最小的治療成本達到最大的治療效果。

甲巰咪唑為甲亢首選治療藥物，可通過抑制甲狀腺內(nèi)過氧化物而達到阻礙碘化物氧化及酪氨酸偶聯(lián)的目的，有效抑制甲狀腺素（T4）與三碘甲狀腺原氨酸（T3）合成，半衰期長、口服吸收率高、生物效應(yīng)期長，療效好且價格低，但會引起皮疹、皮膚瘙癢、胃腸道不適、WBC下降、關(guān)節(jié)疼痛等不良反應(yīng)［14］。中醫(yī)學(xué)認為，甲亢屬“癭病”范疇，因肝氣郁滯化火而發(fā)。抑亢丸由羚羊角、白芍、桑葚等14味中藥制成蜜丸，可育陰潛陽、豁痰散結(jié)、降逆和中，緩解甲亢引起的盜汗煩躁、心悸怔忡、多食、消瘦、凸眼等癥狀［15］。因此，臨床常將二者聯(lián)用治療甲亢。

TSH由腺垂體分泌，作用于甲狀腺，調(diào)節(jié)甲狀腺細胞增殖、甲狀腺激素合成與分泌。FT3和FT4均由甲狀腺濾泡細胞合成分泌，透過細胞膜進入組織細胞發(fā)揮生理效應(yīng)，其血清含量與機體代謝狀態(tài)一致，為甲亢／甲減診斷、評估、檢測最靈敏的血清學(xué)指標(biāo)；TgAb與甲狀腺組織損傷關(guān)系密切，其含量升高將破壞甲狀腺細胞；TRAb與甲狀腺自我免疫反應(yīng)相關(guān)，為判定甲亢患者康復(fù)的重要指標(biāo)。因此，臨床常以血清TSH，F(xiàn)T3，F(xiàn)T4，TgAb，TRAb水平評估甲狀腺功能［16－17］。本研究結(jié)果顯示，兩組患者臨床總有效率比較差異不顯著；治療后，血清TSH和TgAb水平均顯著上升，F(xiàn)T3，F(xiàn)T4，TRAb水平均顯著下降，但組間比較差異不顯著，表明甲巰咪唑單藥治療與甲巰咪唑＋抑亢丸聯(lián)合治療甲亢臨床療效相當(dāng)，均可有效改善甲狀腺功能。

甲亢病因多樣，最常見的為自身免疫性彌漫性毒性甲狀腺腫（Graves?。瑢俑叽x癥候群，其疾病進展影響患者心血管系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等，患者機體常處于免疫抑制狀態(tài)［18］。TNF－α可促進T細胞釋放各種炎性因子，促進炎性反應(yīng)，并參與Graves病自身免疫，誘導(dǎo)細胞毒作用，使敏感細胞凋亡。研究表明，甲亢患者血清TNF－α升高，表明甲狀腺細胞凋亡被抑制，不利于甲狀腺腫縮?。?9］。IL－6和IL－10分別為促炎、抗炎因子，在免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)中有重要作用，其水平持續(xù)偏高會加劇自身免疫反應(yīng)，并損傷功能器官，有效降低二者水平可降低甲亢患者肝功能損傷的發(fā)生風(fēng)險［20－21］。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者血清IL－6，IL－10，TNF－α水平均顯著下降，但組間比較均無顯著差異。且兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率無明顯差異，表明單藥與中西藥聯(lián)合治療均可有效調(diào)節(jié)甲亢患者的免疫功能，療效及安全性均相當(dāng)。

在兩組治療方案的療效與安全性無明顯差異的前提下，藥物經(jīng)濟學(xué)研究結(jié)果顯示，單藥組的最小成本及敏感度分析最小成本均低于聯(lián)合組，表明聯(lián)合組增加的治療成本并未在增強療效、減少不良反應(yīng)等方面得以體現(xiàn)。因此，在甲亢患者治療方案中是否加入中成藥行聯(lián)合治療還存在疑問，需作進一步研究。

綜上所述，在甲亢的治療中，單用甲巰咪唑與甲巰咪唑聯(lián)用抑亢丸均顯示出良好的療效與安全性，其中單用甲巰咪唑治療直接治療成本較低，經(jīng)濟性更高。