唑來膦酸用于骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折患者經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)后療效觀察*

杜鑫沖，王 軍，王燕波，楊新明，林 琳

（河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院骨外科，河北 張家口 075000）

骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折（OVCF）好發(fā)于中老年群體，經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)（PKP）可有效恢復(fù)傷椎高度、穩(wěn)定椎體，具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少等優(yōu)勢，在OVCF治療中占有重要地位［1］。PKP術(shù)不能從根源上解決骨質(zhì)疏松問題，隨著病程進(jìn)展，非手術(shù)椎體繼發(fā)骨折時(shí)有發(fā)生，不利于遠(yuǎn)期預(yù)后［2］。PKP術(shù)后常規(guī)應(yīng)用鈣劑、骨化三醇來防止骨質(zhì)疏松癥進(jìn)一步發(fā)展，但對患者骨代謝改善作用有限［3］。唑來膦酸屬第3代雙膦酸鹽藥物，可通過抑制破骨細(xì)胞的活性來減輕骨吸收，對于調(diào)節(jié)骨平衡有積極意義［4］。本研究中探討了唑來膦酸用于OVCF患者PKP后輔助治療的療效，以及對患者疼痛、功能障礙、骨代謝、傷椎椎體高度等臨床指標(biāo)的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南（2017）》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；經(jīng)影像學(xué)檢查明確胸腰椎壓縮性骨折；有PKP手術(shù)指征，且完成手術(shù)治療；精神認(rèn)知良好；術(shù)后隨訪時(shí)間不少于1年。治療方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：既往椎體骨折及手術(shù)史；合并嚴(yán)重多發(fā)傷；合并脊髓、脊髓神經(jīng)根損傷；有骨惡性腫瘤、骨髓炎、骨結(jié)核、類風(fēng)濕、強(qiáng)直性脊柱炎等疾?。缓喜⒏文I功能不全、免疫系統(tǒng)疾病、凝血功能異常等；近期服用抗骨質(zhì)疏松和糖皮質(zhì)激素藥物；對治療藥物過敏；無法配合隨訪。

病例選擇與分組：選取我院2017年7月至2019年7月收治的OVCF行PKP患者118例，按隨機(jī)信封法分為治療組和對照組，各59例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝59）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n＝59）

1.2 方法

納入患者均按《骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折的治療指南》［6］行PKP手術(shù)及術(shù)后功能鍛煉。對照組患者術(shù)后口服碳酸鈣D3片（惠氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10950029，規(guī)格為每片含鈣0.6 g／維生素D3125 U），1次1片，每日1～2次；骨化三醇軟膠囊（正大制藥＜青島＞有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030491，規(guī)格為每粒0.25μg），1次1粒，每日1～3次，按血鈣水平、骨密度檢測結(jié)果調(diào)整用量。治療組患者于術(shù)后第3天加用唑來膦酸注射液［正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113138，規(guī)格為每支100 mL∶5 mg（以C5H10N2O9P2計(jì)）］5 mg，加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，每日1次，于30～60 min內(nèi)滴完；唑來膦酸應(yīng)用前后做好健康宣教，幫助患者正確認(rèn)識藥品不良反應(yīng)（ADR）；輸注前后分別予以500 mL 0.9%氯化鈉注射液，期間密切關(guān)注心、肺功能，避免輸注過快；自輸注前2 d至輸注結(jié)束后第3天，囑患者每日飲水量達(dá)3 000 mL，保障充分水化。所有患者均隨訪1年。

1.3 觀察指標(biāo)

骨代謝：分別于術(shù)前及術(shù)后1，6，12個(gè)月采集患者靜脈血，分離血清，于－80℃條件下保存?zhèn)溆茫捎妹嘎?lián)免疫吸附法檢測血清骨堿性磷酸酶（BALP）、Ⅰ型膠原C端肽（CTX－1）水平。

骨密度：分別于術(shù)前及術(shù)后1，6，12個(gè)月采用雙能X線骨密度檢測儀測定患者椎體骨密度。

傷椎椎體高度比及Cobb角：分別于術(shù)前及術(shù)后1，6，12個(gè)月行X線及磁共振檢查，測量傷椎椎體高度及Cobb角。

疼痛：分別于術(shù)前及術(shù)后1，6，12個(gè)月采用視覺模擬評分法（VAS）評價(jià)患者的疼痛情況，0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度、尚可忍受疼痛，7～9分為重度、難以忍受疼痛，10分為極端無法忍受疼痛，由患者根據(jù)自身疼痛感受進(jìn)行評分。

功能障礙：分別于術(shù)前及術(shù)后1，6，12個(gè)月，采用Oswestry功能障礙指數(shù)（ODI）［7］評價(jià)患者功能障礙改善情況。包括疼痛程度、日?；顒?dòng)自理能力、提物、行走、坐、站立、睡眠、性生活、社會活動(dòng)、郊游或旅行10項(xiàng)評估內(nèi)容，采用0～5分6級評分法，得分范圍0～50分，計(jì)分方式為實(shí)際得分／最高可能得分×100%。最終得分越高，功能障礙越嚴(yán)重。

不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)患者術(shù)后1年內(nèi)骨水泥滲漏及再次骨折發(fā)生率，記錄治療組患者ADR發(fā)生及處理情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以表示，多時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測量方差分析，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。治療組患者注射唑來膦酸后3 d內(nèi)，5例出現(xiàn)流感樣癥狀，表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肌痛等，予以解熱鎮(zhèn)痛藥后均好轉(zhuǎn)；2例出現(xiàn)肝功能損害，予以保肝藥物后恢復(fù)正常；2例出現(xiàn)惡心嘔吐，無特殊破壞、骨脆性增加等的常見代謝性骨骼疾病，可累及全身骨骼，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，其中胸腰椎作為脊柱應(yīng)力集中區(qū)，為骨質(zhì)疏松性脊柱骨折的高發(fā)部位［8］。OVCF常采取保守治療，其雖規(guī)避了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，但患者的骨質(zhì)進(jìn)一步減少。因患者疼痛及功能恢復(fù)緩慢，往往需長時(shí)間臥床，還可能增加肺部感染、深靜脈血栓等風(fēng)險(xiǎn)，臨床多提倡手術(shù)治療［9］。目前OVCF的首選術(shù)式為PKP，術(shù)中通過注入骨水泥，強(qiáng)化傷椎骨質(zhì)，有利于迅速緩解疼痛、恢復(fù)椎體高度，促進(jìn)功能恢復(fù)［10］。PKP術(shù)后因骨質(zhì)疏松自然處理，48 h內(nèi)癥狀消退；未監(jiān)測到急性腎功能衰竭、下頜骨壞死、精神錯(cuò)亂等嚴(yán)重ADR的發(fā)生。

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)骨代謝指標(biāo)比較（±s，n＝59）Tab．2 Comparison of bone metabolism indexes at different time points between the two groups（±s，n＝59）

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)骨代謝指標(biāo)比較（±s，n＝59）Tab．2 Comparison of bone metabolism indexes at different time points between the two groups（±s，n＝59）

注：與本組術(shù)前比較，*P＜0．05；與本組術(shù)后1個(gè)月比較，＃P＜0．05；與對照組同時(shí)間點(diǎn)比較，△P＜0．05。表3和表4同。Note：Compared with those before the operation，*P＜0．05；compared with those at one month after the operation，＃P＜0．05；compared with those in the control group at the same time point，△P＜0．05；as well as Tab．3 and Tab．4．

組別治療組對照組時(shí)間點(diǎn)術(shù)前術(shù)后1個(gè)月術(shù)后6個(gè)月術(shù)后12個(gè)月術(shù)前術(shù)后1個(gè)月術(shù)后6個(gè)月術(shù)后12個(gè)月BALP（U／L）95．01±17．34 82．16±16．38*△68．15±14．32*?！?0．21±15．44*＃△94．46±19．38 92．85±18．43 87．94±16．85 90．89±15．46 CTX－1（ng／mL）0．65±0．22 0．47±0．16*△0．20±0．05*?！?．21±0．06*?！?．64±0．25 0．61±0．15 0．57±0．17images/BZ_84_456_1035_456_1038.png0．58±0．19

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)傷椎椎體高度比及Cobb角比較（±s，n＝59）Tab．3 Comparison of vertebral height ratio and Cobb angle at different time points between the two groups（±s，n＝59）

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)傷椎椎體高度比及Cobb角比較（±s，n＝59）Tab．3 Comparison of vertebral height ratio and Cobb angle at different time points between the two groups（±s，n＝59）

組別治療組對照組時(shí)間點(diǎn)術(shù)前術(shù)后1個(gè)月術(shù)后6個(gè)月術(shù)后12個(gè)月術(shù)前術(shù)后1個(gè)月術(shù)后6個(gè)月術(shù)后12個(gè)月傷椎椎體高度比（%）52．28±8．32 65．81±9．83*△83．98±9．46*?！?5．64±10．85*＃△53．31±10．34 59．16±8．34*74．21±9．44*＃76．15±9．38*＃Cobb角（°）28．35±4．61 18．65±3．56*△10．14±2．72*?！?．26±2．58*?！?7．96±5．63 22．64±4．58*15．15±3．61*＃14．48±2．84*＃

表4 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)椎體骨密度、VAS評分和ODI得分比較（±s，n＝59）Tab．4 Comparison of vertebral bone mineral density，VAS score and ODI at different time points between the two groups（±s，n＝59）

表4 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)椎體骨密度、VAS評分和ODI得分比較（±s，n＝59）Tab．4 Comparison of vertebral bone mineral density，VAS score and ODI at different time points between the two groups（±s，n＝59）

椎體骨密度（g／cm3）0．38±0．08 0．39±0．07 0．266 0．791 VAS評分（分）7．75±2．38 7．51±2．12 0．578 0．564 ODI得分（分）86．92±8．06 86．51±9．12 0．397 0．692椎體骨密度（g／cm3）0．45±0．11*0．40±0．08 2．824 0．006 VAS評分（分）2．81±0．85*3．02±0．93*1．280 0．203 ODI得分（分）45．34±7．21*47．95±8．34*1．818 0．072椎體骨密度（g／cm3）0．61±0．12*＃0．51±0．09*＃3．934＜0．001 VAS評分（分）1．44±0．72*＃2．09±0．81*＃4．607＜0．001 ODI得分（分）31．72±5．81*＃35．04±6．06*＃3．038 0．003椎體骨密度（g／cm3）0．64±0．13*＃0．49±0．10*＃6．315＜0．001 VAS評分（分）1．49±0．77*＃2．21±0．85*＃4．822＜0．001 ODI得分（分）30．84±4．12*＃34．15±5．41*＃3．739＜0．001術(shù)前 術(shù)后1個(gè)月 術(shù)后6個(gè)月 術(shù)后12個(gè)月組別治療組對照組t值P值

表5 兩組患者術(shù)后1年內(nèi)骨水泥滲漏及再次骨折發(fā)生率比較［例（%），n＝59］Tab．5 Comparison of the incidence of bone cement leakage and re－fracture within one year after the operation between the two groups［cases（%），n＝59］

3 討論

骨質(zhì)疏松癥是一種表現(xiàn)為骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)病程、骨水泥椎間隙滲漏、椎體高度恢復(fù)有限等原因，非手術(shù)椎體繼發(fā)骨折發(fā)生率可達(dá)12．4%～21．7%［11］，如何減少骨折再發(fā)生是改善預(yù)后的關(guān)鍵。

唑來膦酸為強(qiáng)效抗骨質(zhì)疏松藥，用于女性或高齡男性骨質(zhì)疏松癥患者，均能有效調(diào)節(jié)骨代謝，提高骨密度［12］。其含有的P—C—P基團(tuán)雙膦酸鹽進(jìn)入機(jī)體后，可特異性在骨重建活躍部位聚集，對骨骼羥磷灰石具有高親和力，能通過阻斷甲羥戊酸代謝途徑關(guān)鍵酶，抑制破骨細(xì)胞功能，誘導(dǎo)其凋亡，抑制骨吸收，降低骨基質(zhì)生長因子釋放，減輕破骨細(xì)胞對骨小梁的溶解和破壞［13］。唑來膦酸還可促進(jìn)骨髓間質(zhì)干細(xì)胞增生、向成骨細(xì)胞分化，提升骨小梁數(shù)量［14］，能促進(jìn)編織骨分化，并維持其骨體積，有利于增強(qiáng)骨痂機(jī)械強(qiáng)度，提高骨密度。

骨代謝指標(biāo)包括骨形成及骨吸收標(biāo)志物，BALP為常見骨形成標(biāo)志物，CTX－1是反映骨吸收的指標(biāo)。OVCF患者骨代謝呈高轉(zhuǎn)換狀態(tài)，可引起血清BALP和CTX－1均明顯升高，不利于骨重建平衡［15］。本研究結(jié)果顯示，對照組患者術(shù)后1，6，12個(gè)月血清BALP和CTX－1水平與治療前比較無顯著差異，而治療組血清BALP和CTX－1水平均明顯低于術(shù)前及對照組同時(shí)間點(diǎn)。唑來膦酸能抑制破骨細(xì)胞活性，減少骨量丟失、Ⅰ型膠原分解，有利于降低CTX－1水平，另一方面，患者骨質(zhì)疏松得到緩解后，骨合成代謝速率也下降，BALP水平也降低，利于患者成骨和破骨達(dá)成新平衡［16］。本研究顯示，術(shù)后1，6，12個(gè)月，治療組患者的椎體骨密度均較術(shù)前明顯升高，而對照組在術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月的椎體骨密度均較術(shù)前升高，且治療組椎體骨密度均明顯高于對照組同時(shí)間點(diǎn)，說明唑來膦酸更利于骨密度提高，與其能調(diào)節(jié)骨代謝、減少骨量流失、改善骨平衡直接相關(guān)。OVCF患者PKP后因骨量流失，可能導(dǎo)致傷椎椎體高度恢復(fù)不足、Cobb角呈增大趨勢，繼而影響遠(yuǎn)期療效［17］。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后1，6，12個(gè)月，治療組傷椎椎體高度比均明顯高于對照組同時(shí)間點(diǎn)，Cobb角明顯低于對照組同時(shí)間點(diǎn)，提示應(yīng)用唑來膦酸有利于改善遠(yuǎn)期療效［18］。骨質(zhì)疏松癥患者因骨吸收導(dǎo)致神經(jīng)失去保護(hù)或微骨折、畸形等損害神經(jīng)，可引發(fā)骨質(zhì)疏松性骨痛，PKP雖能有效緩解椎體骨折引起的疼痛，但無法改善骨質(zhì)疏松性骨痛［19］。本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后1，6，12個(gè)月的VAS評分均較術(shù)前明顯降低，而治療組術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月的VAS評分均明顯低于對照組同時(shí)間點(diǎn)，說明應(yīng)用唑來膦酸有利于進(jìn)一步緩解疼痛，這與唑來膦酸能更好地改善骨質(zhì)有關(guān)。顏超等［20］也認(rèn)為，唑來膦酸可有效改善OVCF患者PKP的術(shù)后疼痛。分析患者功能障礙恢復(fù)情況發(fā)現(xiàn)，治療組術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月的ODI得分均明顯低于對照組同時(shí)間點(diǎn)，提示應(yīng)用唑來膦酸更有利于患者的功能障礙恢復(fù)，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。此外，本研究結(jié)果還顯示，術(shù)后1年內(nèi)，治療組再骨折發(fā)生率低于對照組，說明唑來膦酸有利于降低OVCF患者PKP后的再骨折風(fēng)險(xiǎn)。唑來膦酸有一定ADR，應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意充分水化，同時(shí)密切監(jiān)測ADR發(fā)生，并予以對癥治療［21］。本研究中治療組患者整體ADR較輕微，可能與注射前后充分水化有關(guān)。

綜上所述，唑來膦酸用于OVCF患者PKP后輔助治療的療效較好，可調(diào)節(jié)患者骨代謝，提高骨密度，促進(jìn)傷椎恢復(fù)，改善疼痛，降低再次骨折發(fā)生率，提高遠(yuǎn)期療效。