丙酸氟替卡松聯(lián)合孟魯司特鈉治療兒童咳嗽變異性哮喘的療效及對肺功能、FeNO及氣道炎癥的影響

賴茂，謝楚杏

東莞市兒童醫(yī)院兒內(nèi)科一區(qū)，廣東 東莞 523325

咳嗽變異性哮喘是兒科中較為常見的呼吸系統(tǒng)疾病，是哮喘的特殊類型，發(fā)病后患兒可出現(xiàn)反復(fù)咳嗽的癥狀，若病情得不到及時(shí)控制，極易進(jìn)展成為典型的支氣管哮喘，影響預(yù)后[1-2]。關(guān)于該病機(jī)制多數(shù)研究認(rèn)為是由于嗜酸性粒細(xì)胞(Eos)所導(dǎo)致的慢性氣道炎癥反應(yīng)對氣道粘膜上皮的完整性產(chǎn)生了破壞作用，從而導(dǎo)致了哮喘的發(fā)作。針對兒童咳嗽變異性哮喘的治療主要選擇激素類藥物、白三烯受體拮抗劑等為主，丙酸氟替卡松為糖皮質(zhì)激素類藥物，對糖皮質(zhì)激素受體具有較高的親和力，可發(fā)揮較強(qiáng)的局部抗炎效果[3]。孟魯司特鈉是臨床治療哮喘的常用藥物，屬于選擇性白三烯受體拮抗劑，在緩解氣道炎癥方面效果較好[4]。本研究旨在觀察丙酸氟替卡松聯(lián)合孟魯司特鈉治療兒童咳嗽變異性哮喘的療效，并探討其對患兒肺功能、呼出氣一氧化氮(FeNO)及氣道炎癥的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年7月至2020年1月東莞市兒童醫(yī)院收治的96例咳嗽變異性哮喘患兒進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國兒童慢性咳嗽診斷與治療指南(2013年修訂)》[5]中咳嗽變異性哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并通過支氣管舒張劑診斷性治療、支氣管激發(fā)試驗(yàn)等檢查確診；②年齡5～14歲；③依從性好，可配合研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①由于其余因素所致的慢性咳嗽癥狀，例如慢性咽炎、鼻竇炎、扁桃體炎、氣道異物等；②近2個(gè)月內(nèi)使用過茶堿類、糖皮質(zhì)激素、β2受體激動劑等相關(guān)藥物；③合并肝、腎、心等重要臟器功能障礙；④合并惡性腫瘤；⑤合并精神異常；⑥對研究所使用藥物有相關(guān)使用禁忌證。按照隨機(jī)數(shù)表法將患兒分為A組、B組和C組各32例，三組患兒的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。所有患兒家屬均簽署知情同意書，且研究已經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 三組患兒的一般資料比較[±s，例(%)]

表1 三組患兒的一般資料比較[±s，例(%)]

組別A組B組C組χ2/F值P值例數(shù)32 32 32男19(59.38)16(50.00)18(56.25)女13(40.63)16(50.00)14(43.75)0.590 0.745年齡(歲)8.97±2.54 9.10±2.17 9.04±2.38 0.024 0.976體質(zhì)量(kg)29.34±3.68 29.20±3.77 29.36±3.14 0.019 0.981病程(月)3.68±0.74 3.66±0.81 3.73±0.70 0.074 0.929輕度14(43.75)12(37.50)15(46.88)中度18(56.25)20(62.50)17(53.13)0.596 0.742性別 病情進(jìn)展

1.2 方法 A組患兒采用丙酸氟替卡松吸入氣霧劑(規(guī)格125μg×60撳，廠家：西班牙Glaxo Wellcome S.A，批準(zhǔn)文號H20130190)，劑量125μg/次，2次/d，聯(lián)合孟魯司特鈉片(規(guī)格5 mg，廠家：杭州默沙東制藥有限公司分裝，國藥準(zhǔn)字J20130054)治療，5 mg/次，1次/d；B組僅使用丙酸氟替卡松吸入氣霧劑治療，劑量同A組；C組僅使用孟魯司特鈉片治療，劑量同A組。三組均持續(xù)進(jìn)行8周的治療。

1.3 觀察指標(biāo) (1)臨床療效：治療8周后根據(jù)《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[6]進(jìn)行評價(jià)，治愈：患兒咳嗽癥狀完全消失，肺功能檢查正常，期間無復(fù)發(fā)表現(xiàn)；好轉(zhuǎn)：患兒咳嗽癥狀緩解，肺功能檢查有部分改善；無效：和治療前相比無明顯改善，仍有反復(fù)咳嗽癥狀，甚至病情加重；總有效率=(治愈+顯效)/總例數(shù)×100%。(2)臨床指標(biāo)：分別于治療前、治療8周后評價(jià)以下臨床指標(biāo)。①肺功能：檢測指標(biāo)包括用力肺活量(FVC)、一秒用力呼氣容積/FVC(FEV1/FVC)以及最大呼氣流量(PEF)，檢測儀器選用英國邁科醫(yī)療公司生產(chǎn)的Μicro Lab型肺功能儀(國械注進(jìn)20142405821)；②FeNO：選擇無錫尚沃生物科技有限公司的一氧化氮分析儀檢測FeNO水平，患兒取坐位，囑咐其排出肺部存留氣體，使用勻速的呼吸進(jìn)行連續(xù)呼氣10 s以上，結(jié)果以ppb表示；③氣道炎癥指標(biāo)：留取患兒誘導(dǎo)痰樣本(吸入霧化高滲鹽水后用力咳嗽，留取痰液)，于痰液中加入0.1%二硫蘇糖醇以及磷酸鹽緩沖液進(jìn)行震蕩，上離心機(jī)離心10 min(轉(zhuǎn)速2 000 r/min、半徑10 cm)，使用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測白細(xì)胞介素(IL)-4、IL-10的表達(dá)，試劑盒由購于上海哈靈生物科技有限公司進(jìn)行提供，并采用血液分析儀計(jì)算Eos的表達(dá)情況。(3)記錄治療期間不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，多組比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患兒的臨床療效比較 A組患兒的臨床治療總有效率明顯高于B組和C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而B組和C組的治療總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

表2 三組患兒的臨床療效比較(例)

2.2 三組患兒治療前后的肺功能指標(biāo)比較 與治療前比較，三組患兒治療后的FVC、FEV1/FVC、PEF指標(biāo)均明顯改善，且A組FVC、FEV1/FVC、PEF明顯高于B組和C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；但B組和C組患兒的FVC、FEV1/FVC、PEF比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

表3 三組患兒治療前后的肺功能指標(biāo)比較(±s)

表3 三組患兒治療前后的肺功能指標(biāo)比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05；與A組比較，b P＜0.05。

組別A組B組C組F值P值例數(shù)32 32 32治療前1.79±0.31 1.83±0.25 1.78±0.33 0.251 0.778治療后2.86±0.27a 2.30±0.31ab 2.34±0.30ab 36.176 0.001治療前77.15±4.72 77.40±4.19 76.92±5.85 0.075 0.928治療后89.71±3.08a 83.12±3.66ab 83.09±4.16ab 34.738 0.001治療前2.68±0.40 2.65±0.49 2.70±0.33 0.119 0.888治療后3.95±0.31a 3.21±0.27ab 3.23±0.20ab 81.638 0.001 FVC(L) FEV 1/FVC(%) PEF(L/min)

2.3 三組患兒治療前后的FeNO水平比較 與治療前比較，三組患兒治療后的FeNO水平明顯降低，且A組FeNO水平明顯低于B組和C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；但B組和C組患兒的FeNO水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表4。

表4 三組患兒治療前后的FeNO水平比較(±s，ppb)

表4 三組患兒治療前后的FeNO水平比較(±s，ppb)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05；與A組比較，b P＜0.05。

組別A組B組C組F值P值例數(shù)32 32 32治療后17.49±2.08a 20.12±2.17ab 19.95±2.30ab 14.517 0.001治療前26.43±2.41 26.09±2.83 26.22±2.59 0.138 0.872

2.4 三組患兒治療前后的氣道炎癥指標(biāo)比較 與治療前比較，三組患兒治療后的各氣道炎癥指標(biāo)水平明顯改善，且A組誘導(dǎo)痰中IL-4以及Eos水平明顯低于B組和C組，IL-10水平明顯高于B組和C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；但B組和C組患兒的上述指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表5。

表5 三組患兒治療前后的氣道炎癥指標(biāo)比較(±s)

表5 三組患兒治療前后的氣道炎癥指標(biāo)比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05；與A組比較，b P＜0.05。

組別A組B組C組F值P值例數(shù)32 32 32治療前236.74±41.28 239.81±37.49 233.05±46.51 0.209 0.812治療后110.47±16.62a 145.69±21.47ab 143.03±26.81ab 25.360 0.001治療前11.73±2.68 11.56±2.90 11.67±2.75 0.031 0.970治療后19.35±2.41a 15.27±2.29ab 15.40±2.16ab 32.845 0.001治療前10.24±2.31 10.12±2.73 10.26±2.15 0.032 0.969治療后2.95±0.43a 4.71±0.80ab 4.67±0.84ab 63.327 0.001 IL-4(ng/mL) IL-10(ng/mL) Eos(%)

2.5 三組患兒治療期間的安全性評價(jià) 治療期間，A組患兒腹痛1例，聲音嘶啞1例，B組聲音嘶啞1例，C組惡心嘔吐1例，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.25%、3.13%、3.13%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.522，P=0.770)。

3 討論

咳嗽變異性哮喘是目前造成我國兒童慢性咳嗽的常見病因之一，誘發(fā)因素包括感冒、煙塵、霧霾等，患兒主要以刺激性咳嗽為表現(xiàn)，呈持續(xù)性反復(fù)發(fā)作表現(xiàn)，通常會長達(dá)一個(gè)月以上，癥狀多見于清晨或夜間，且在給予抗生素治療后癥狀無明顯緩解，具有遷延難愈的特點(diǎn)，給日常生活質(zhì)量帶來了諸多不良影響[7-8]。該病的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，其中氣道炎癥反應(yīng)是兒童咳嗽變異性哮喘發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，IL-4對B細(xì)胞具有激活作用，可刺激肥大細(xì)胞釋放大量炎癥介質(zhì)，從而加重氣道炎癥反應(yīng)，IL-10則是一種抑炎因子，通過提升其表達(dá)有助于對多種炎癥介質(zhì)產(chǎn)生抑制拮抗作用，而Eos的大量表達(dá)可明顯加劇氣道上皮損傷，并進(jìn)一步增加粘膜通透性，最終導(dǎo)致氣道炎癥的加重[9-10]。除氣道炎癥指標(biāo)之外，F(xiàn)eNO水平的檢測近年來也備受學(xué)者重視，該方式是一種無創(chuàng)、安全的檢測方式，可有效反應(yīng)咳嗽變異性哮喘的氣道炎癥程度，在臨床診斷、指導(dǎo)治療中均有著積極作用[11]。

藥物治療是目前治療兒童咳嗽變異性哮喘的主要手段，通常選擇吸入性糖皮質(zhì)激素、白三烯受體拮抗劑口服等，丙酸氟替卡松是其中較為常用的一類糖皮質(zhì)激素，在抗過敏、局部抗炎方面均較好，通過氣霧劑吸入治療可令藥物直接抵達(dá)病變處，有效緩解咳嗽癥狀[12]。孟魯司特鈉屬于白三烯受體拮抗劑，是一種非激素類的抗炎藥物，主要作用是對氣道半胱氨酰白三烯(CysLT1)受體發(fā)揮特異性的抑制作用，適用于兒童哮喘的預(yù)防及長期控制治療，且在兒童中的耐受性較好[13-14]。

本研究通過觀察顯示，使用丙酸氟替卡松聯(lián)合孟魯司特鈉治療的患兒在肺功能指標(biāo)、FeNO水平、氣道炎癥指標(biāo)的改善程度均明顯優(yōu)于分別單獨(dú)用藥的患兒，且臨床療效總有效率高達(dá)90.63%，分別單獨(dú)用藥的患兒僅有65.63%、68.75%，通過分析，丙酸氟替卡松氣霧劑的治療可發(fā)揮局部抗炎作用，而通過聯(lián)合孟魯司特鈉口服，對氣道白三烯及其受體之間的生物學(xué)效應(yīng)產(chǎn)生阻斷作用，起到促進(jìn)氣道平滑肌收縮、修復(fù)氣道粘膜、緩解氣道高反應(yīng)等效果，從而改善咳嗽癥狀。兩藥通過相互協(xié)同作用，進(jìn)一步改善患兒病情，促進(jìn)疾病恢復(fù)。顏世軍等[13]報(bào)道中也顯示，單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素對白三烯的合成和釋放無明顯作用，聯(lián)合孟魯司特鈉予以治療可彌補(bǔ)其不足，從而有助于提高療效。此外，在安全性方面，三組患兒的不良反應(yīng)情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，由此可見，聯(lián)合用藥的方案并不會增加不良反應(yīng)，具有較好的安全性。但兒童咳嗽變異性哮喘的治療是一個(gè)長期控制的過程，針對更遠(yuǎn)期的療效及安全性方面仍需持續(xù)探討。

綜上所述，與分別單獨(dú)使用丙酸氟替卡松、孟魯司特鈉相比，聯(lián)合用藥治療兒童咳嗽變異性哮喘效果更加顯著，可有效改善肺功能、FeNO水平及氣道炎癥，促進(jìn)疾病恢復(fù)，且安全性好，值得推廣應(yīng)用。