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    CAR-T治療急性白血病患者嚴(yán)重并發(fā)癥CRS與CRES救治的規(guī)范化護(hù)理*

    2021-06-25 02:36:54張佳思譚方方袁嘉符剛阮潛瑛姜盛黎詩(shī)琦錢程
    臨床輸血與檢驗(yàn) 2021年3期
    關(guān)鍵詞:體溫細(xì)胞因子細(xì)胞

    張佳思 譚方方 袁嘉 符剛 阮潛瑛 姜盛 黎詩(shī)琦 錢程

    CAR-T是指嵌合性抗原受體(Chimeric Antigen Receptor,CAR)T 細(xì)胞。CAR-T治療是通過(guò)對(duì)來(lái)源于患者自身的T細(xì)胞進(jìn)行基因修飾后得到CAR-T細(xì)胞,然后在體外進(jìn)行培養(yǎng)、增殖,再回輸?shù)交颊唧w內(nèi),從而特異性地識(shí)別并殺滅腫瘤細(xì)胞的一種新型的細(xì)胞免疫治療方法[1]。本項(xiàng)目經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)于2016年8月~2019年12月對(duì)45例難治、復(fù)發(fā)急性B淋巴細(xì)胞白血病患者實(shí)施了CD19靶點(diǎn)的CAR-T治療。21例患者行CAR-T治療后均出現(xiàn)了不同程度的細(xì)胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome,CRS),又稱細(xì)胞因子風(fēng)暴并發(fā)癥[2-4],其中10例患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的CRS及CAR-T相關(guān)性腦病綜合征(CAR-T Cell related encephalopathy syndrome,CRES)又稱腦風(fēng)暴[2,5-7]?,F(xiàn)將我們對(duì)這10例出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥患者的護(hù)理情況報(bào)告如下,供將要開(kāi)展此項(xiàng)工作的同行參考。

    臨床資料

    1 一般資料 輸注CAR-T細(xì)胞后出現(xiàn)嚴(yán)重CRS及CRES的10例患者中,男6例、女4例,平均年齡19.80歲,診斷均為急性淋巴細(xì)胞白血病。7例患者經(jīng)過(guò)8~10個(gè)療程的聯(lián)合化療后出現(xiàn)2次以上復(fù)發(fā);3例患者經(jīng)過(guò)4個(gè)療程的聯(lián)合化療后均未獲得完全緩解,骨髓原始+幼稚細(xì)胞比例均在40%以上,全部患者均符合該項(xiàng)治療的納入排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):急(慢)性淋巴細(xì)胞白血病、B細(xì)胞淋巴瘤等CD-19陽(yáng)性的B細(xì)胞惡性腫瘤,兩個(gè)療程聯(lián)合化療均未獲得緩解或緩解后又復(fù)發(fā),無(wú)嚴(yán)重心肺肝腎疾病及其他腫瘤性疾病,年齡2~75歲,性別不限;排除標(biāo)準(zhǔn):對(duì)細(xì)胞因子過(guò)敏,未控制的活動(dòng)性感染,需全身性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的基礎(chǔ)疾病,既往接受過(guò)其他基因治療者,急慢性移植物抗宿主病,T細(xì)胞抑制劑治療者,1年內(nèi)參加過(guò)其他臨床研究。

    2 主要臨床表現(xiàn) 持續(xù)高熱、頭痛、頻繁短暫全身抽搐、球結(jié)膜水腫、意識(shí)(語(yǔ)言)障礙、瞳孔改變、呼吸困難、低血壓;少數(shù)伴有全身肌肉酸痛、惡心、噴射性嘔吐等。

    3 治療過(guò)程 10例患者均按嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)入組后,采集外周靜脈血液60~80 mL進(jìn)行分離提取T細(xì)胞。利用基因工程技術(shù)對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行加工修飾,使其具有表達(dá)嵌合抗原的受體,即制備成了能特異識(shí)別并殺滅腫瘤細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞;再對(duì)該細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)、擴(kuò)增;達(dá)到相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)輸入患者體內(nèi)。患者在接受CAR-T細(xì)胞輸注前5~10天需進(jìn)行淋巴細(xì)胞清除性的化療即預(yù)處理:于-5、-4、-3、-2天,氟達(dá)拉濱25 mg/m2;-2天增加環(huán)磷酰胺900 mg/m2;化療結(jié)束后間隔2天,待化療藥物代謝后再予CAR-T細(xì)胞輸入[8]。輸入后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)不良反應(yīng),出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)積極給予冰毯儀等物理及藥物降溫;細(xì)胞因子拮抗劑(托珠單抗注射液)、糖皮質(zhì)激素等藥物靜脈輸注[2,5-7];如持續(xù)高熱或IL-6>1 750 ng/L盡早實(shí)施血漿置換[9,10];積極糾正低氧血癥及低血壓等處理。

    4 結(jié)果 10例出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的患者經(jīng)過(guò)積極救治護(hù)理后,8例患者均正常出院,隨訪:半年內(nèi)骨髓均處于完全緩解,其中5例患者完全緩解維持時(shí)間長(zhǎng)達(dá)1年以上,除出現(xiàn)B細(xì)胞缺乏之外未出現(xiàn)其他明顯異常,一般狀態(tài)良好;2例患者因家屬放棄治療中途自動(dòng)出院,后失訪。所有患者護(hù)理質(zhì)量合格率及患者滿意度均為100%,無(wú)護(hù)理并發(fā)癥發(fā)生。

    護(hù)理過(guò)程

    1 CAR-T細(xì)胞輸注的護(hù)理

    1.1 輸注前評(píng)估:責(zé)任護(hù)士對(duì)患者進(jìn)行全面的評(píng)估:意識(shí)狀態(tài)、計(jì)算力、定向力、全身各系統(tǒng)有無(wú)疼痛、不適等異常表現(xiàn);腫瘤負(fù)荷、輔助檢查結(jié)果、心理狀態(tài)等,以利于與輸注后的相關(guān)并發(fā)癥進(jìn)行早期鑒別。

    1.2 藥品器材準(zhǔn)備:床旁備監(jiān)護(hù)儀、急救車、嚴(yán)重CRS并發(fā)癥搶救首選藥物(重組人源化抗人白介素6(IL-6)受體單克隆抗體即托珠單抗,至少備10支,40 mg/支),糖皮質(zhì)激素類藥;選用科學(xué)、規(guī)范、安全的輸注裝置:采用一次性螺口式輸血器與中心靜脈導(dǎo)管(去除輸液接頭)連接進(jìn)行CAR-T細(xì)胞輸注。通過(guò)查閱文獻(xiàn)[11-13]CAR-T細(xì)胞的體積約等同于T淋巴細(xì)胞體積,直徑約15~20 μm,而輸血器的過(guò)濾網(wǎng)孔徑為170~260 μm。因此該輸注裝置可完全確保CAR-T細(xì)胞的順利輸入,同時(shí)可避免CAR-T細(xì)胞液輸注中發(fā)生滲出及阻塞,影響治療效果及造成經(jīng)濟(jì)損失。

    1.3 輸注過(guò)程中的注意事項(xiàng):至少經(jīng)兩名醫(yī)護(hù)人員共同查對(duì)相關(guān)信息無(wú)誤后再輸注,遵醫(yī)囑給予抗過(guò)敏藥物(10%葡萄糖酸鈣或鹽酸異丙嗪),持續(xù)體溫、心電、血壓、呼吸、氧飽和度監(jiān)測(cè);輸注全程醫(yī)護(hù)均共同床旁守護(hù)、嚴(yán)密觀察。輸注前將細(xì)胞液輕輕地充分搖勻,輸注過(guò)程中每5~10 min將儲(chǔ)細(xì)胞液袋輕輕搖晃,指端輕彈輸血器的滴壺和管路,避免細(xì)胞凝聚、粘附于管壁,保持輸注通暢。為降低CRS并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)生的程度,如果患者的腫瘤負(fù)荷高,可將總輸入量控制在(3~8)×106/kg體重,分3天進(jìn)行,分別輸注總劑量的10%、30%、60%[14]控制好輸注速度:開(kāi)始緩慢滴注15~20滴/分,觀察15~20 min患者無(wú)任何不適可調(diào)至20~40滴/分,100 mL細(xì)胞液在1小時(shí)內(nèi)輸完。

    2 CAR-T細(xì)胞輸注后的護(hù)理

    2.1 建立CAR-T細(xì)胞輸注后并發(fā)癥的評(píng)估體系:對(duì)CAR-T治療患者固定專人實(shí)施醫(yī)護(hù)一體化的責(zé)任制整體護(hù)理模式,建立了CAR-T治療患者并發(fā)癥專項(xiàng)評(píng)估表、醫(yī)護(hù)溝通微信群,在CAR-T細(xì)胞輸注前1天及輸注后2周內(nèi)每班責(zé)任護(hù)士需對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估。主要評(píng)估內(nèi)容包括:體溫、血壓、呼吸、氧飽和度;有無(wú)呼吸困難、紫紺、全身肌肉疼痛、胃腸道癥狀;意識(shí)及瞳孔、語(yǔ)言交流及思維反應(yīng)情況;有無(wú)頭痛、視物模糊、噴射性嘔吐癥狀;有無(wú)抽搐發(fā)作及抽搐發(fā)作前兆表現(xiàn)(注意力降低、反應(yīng)遲鈍、表情淡漠或緊張,四肢肌張力增強(qiáng));細(xì)胞因子(IL-6)、C反應(yīng)蛋白、血常規(guī)的情況。發(fā)現(xiàn)任何異常及時(shí)與各級(jí)醫(yī)生進(jìn)行溝通交流,若患者出現(xiàn)發(fā)熱,需及時(shí)評(píng)估發(fā)熱的原因,以便于早發(fā)現(xiàn)、早救治嚴(yán)重并發(fā)癥。

    2.2 CAR-T細(xì)胞輸注后嚴(yán)重并發(fā)癥的觀察

    2.2.1 嚴(yán)密觀察嚴(yán)重CRS表現(xiàn):CRS主要臨床表現(xiàn)及分級(jí):LEE DW等人[15]及美國(guó)國(guó)家癌癥中心CTCAE4.0版[16]修定的適用于CAR-T細(xì)胞治療所致CRS的分級(jí)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。見(jiàn)表1。

    表1 兩種CRS分級(jí)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

    本組10例患者均在接受CAR-T細(xì)胞輸注后3~5 d開(kāi)始出現(xiàn)CRS 3級(jí)(重度),最早表現(xiàn)是發(fā)熱,體溫均>38℃持續(xù)3天以上,其中4例患者體溫最高達(dá)到41℃,通過(guò)物理、藥物降溫后可暫時(shí)下降至39℃以下,高熱持續(xù)3~7 d;伴有低氧血癥(PO2<90%)、低血壓、呼吸困難、全身肌肉疼痛、胃腸道不適等表現(xiàn),均符合嚴(yán)重CRS的判斷標(biāo)準(zhǔn)[2、5-7、15-16]。

    2.2.2 密切觀察CRES表現(xiàn):CRES主要表現(xiàn)及分級(jí)[5-7]見(jiàn)表2 。

    表2 CRES主要表現(xiàn)及分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)

    本組患者接受CAR-T細(xì)胞輸注后,其中6例患者在出現(xiàn)嚴(yán)重CRS后1~2天出現(xiàn)CRES表現(xiàn),4例患者在出現(xiàn)嚴(yán)重CRS癥狀同時(shí)出現(xiàn)CRES,主要表現(xiàn)為中毒性腦病癥狀:頭痛、意識(shí)及語(yǔ)言障礙(其中1例患者出現(xiàn)失語(yǔ)3天)、視物模糊、流淚、閉眼困難、球結(jié)膜水腫、雙側(cè)瞳孔不等大或散大或縮小、噴射性嘔吐、頻繁短暫的抽搐;抽搐發(fā)作前患者突然注意力降低、反應(yīng)遲鈍、表情淡漠或緊張,四肢肌張力增強(qiáng);抽搐發(fā)作時(shí)意識(shí)喪失、心率加快、血壓升高、呼吸減慢或暫停、牙關(guān)緊閉及大小便失禁,每次抽搐持續(xù)時(shí)間約1~3 min可自行暫時(shí)緩解。

    2.2.3 每日檢測(cè)細(xì)胞因子、C反應(yīng)蛋白:當(dāng)白介素-6(IL-6)≥1 750 ng/L(正常值0~7 ng/L),C反應(yīng)蛋白>200 mg/L(正常值0~8 mg/L),伴有中高熱(體溫>38.5℃)持續(xù)3天、低血壓或低氧血癥者符合嚴(yán)重CRS診斷標(biāo)準(zhǔn)[2,5-7,15-16]。本組10例患者均符合嚴(yán)重CRS及CRES的判斷標(biāo)準(zhǔn)。

    2.3 出現(xiàn)嚴(yán)重CRS、CRES的護(hù)理措施

    2.3.1 持續(xù)高熱的護(hù)理:對(duì)持續(xù)高熱者需結(jié)合血常規(guī)、IL-6、C反應(yīng)蛋白等指標(biāo)與感染進(jìn)行鑒別。如出現(xiàn)嚴(yán)重CRS者予體溫檢測(cè)儀進(jìn)行持續(xù)體溫監(jiān)測(cè)及心率、血壓、氧飽和度的監(jiān)測(cè)。積極實(shí)施物理及藥物降溫:持續(xù)高熱(體溫>40℃)者睡冰毯儀[14,17],冰毯初始溫度設(shè)置為36℃~37℃,根據(jù)患者體溫變化每隔1 h下調(diào)冰毯溫度1℃,使用過(guò)程中防止凍傷;大血管處局部予自制冰袋冷敷,采用15℃左右20%鹽水填充于橡膠密閉袋中,制作簡(jiǎn)易鹽水冰袋降溫,頭戴冰帽[18]。遵醫(yī)囑予布洛芬混懸液8~10 mL口服,及時(shí)輸注托珠單抗注射液、慎用糖皮質(zhì)激素,在患者可能有生命危險(xiǎn)時(shí)可使用糖皮質(zhì)激素靜脈滴注[17]。協(xié)助患者多飲水,加強(qiáng)患者口服及靜脈營(yíng)養(yǎng)的支持治療。本組10例患者出現(xiàn)持續(xù)高熱經(jīng)及時(shí)采取上述物理及藥物降溫后,體溫均能降至39.0℃以下,8例患者5~7天體溫均完全恢復(fù)正常。

    2.3.2 出現(xiàn)嚴(yán)重CRES的護(hù)理措施:采用CRES分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)的10分評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài),對(duì)出現(xiàn)2級(jí)(評(píng)分3~6分)CRES的患者床旁備負(fù)壓吸引用物、開(kāi)口器、壓舌板、舌鉗、氣管切開(kāi)包等急救物品;及時(shí)予中流量吸氧3~4 L/min;一旦出現(xiàn)意識(shí)喪失、抽搐發(fā)作、牙關(guān)緊閉,立即將患者平臥、頭偏向一側(cè)、開(kāi)口器打開(kāi)口腔、將紗布纏繞于筷子端并塞入患者上下臼齒之間避免舌咬傷、及時(shí)吸出口鼻腔分泌物,保持呼吸道通暢;如患者抽搐頻繁發(fā)作時(shí)予四肢及身體保護(hù)性約束,使用床欄,避免發(fā)生墜床等意外傷害[19];對(duì)球結(jié)膜水腫、閉眼困難的患者,予生理鹽水紗布覆蓋眼部,保持室內(nèi)安靜、光線柔和、治療及護(hù)理操作盡量集中進(jìn)行、動(dòng)作輕柔,避免外界各種不良刺激。遵醫(yī)囑使用地西泮,苯巴比妥藥物鎮(zhèn)靜,及時(shí)控制抽搐頻繁發(fā)作;及時(shí)應(yīng)用脫水、利尿劑降低顱內(nèi)壓。對(duì)4例出現(xiàn)嚴(yán)重CRES患者經(jīng)上述積極救治后癥狀均緩解,未出現(xiàn)其它任何傷害。

    2.3.3 血漿置換的護(hù)理:對(duì)CAR-T細(xì)胞輸注后出現(xiàn)嚴(yán)重CRS、CRES患者,實(shí)施血漿置換術(shù)可以清除體內(nèi)的細(xì)胞因子及炎性介質(zhì),有效抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴,可改善患者的臨床癥狀及預(yù)后,保護(hù)患者心、肝、腎、腦等重要器官功能[9,10]。護(hù)理需及時(shí)建立安全有效的血管通路,確保血漿置換盡早順利進(jìn)行??刂浦脫Q速度,避免速度過(guò)快引起低血容量。密切觀察血漿置換常見(jiàn)的不良反應(yīng): 低血壓、低鈣血癥、出凝血異常等。本組中8例患者在出現(xiàn)嚴(yán)重CRS、CRES時(shí)通過(guò)及時(shí)早期行血漿置換術(shù)后嚴(yán)重CRS、CRES的臨床癥狀及相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)均得到了明顯改善。

    2.3.4 低氧血癥及低血壓的護(hù)理:低氧血癥伴呼吸困難患者:予坐位或半臥位休息,持續(xù)吸氧,根據(jù)缺氧程度予不同的氧流量;注意呼吸道粘膜的濕化,及時(shí)清除呼吸道內(nèi)的分泌物,防止痰液結(jié)痂阻塞,保持呼吸道通暢,對(duì)嚴(yán)重低氧血癥必要時(shí)行氣管插管,使用呼吸機(jī)進(jìn)行人工機(jī)械輔助通氣。低血壓患者予絕對(duì)臥床休息,床上大小便;快速補(bǔ)充血容量;在患者出汗多時(shí),及時(shí)補(bǔ)液以補(bǔ)充電解質(zhì),防止低血容量性休克;遵醫(yī)囑給予靜脈升壓藥。本組10例患者經(jīng)上述處理后,8例患者的血氧飽和度、血壓均恢復(fù)到正常值。

    2.3.5 積極做好保護(hù)性隔離:檢測(cè)患者白細(xì)胞及分類情況,當(dāng)白細(xì)胞低下時(shí),患者易發(fā)生微生物感染導(dǎo)致高熱,并與嚴(yán)重CRS引起的高熱可同時(shí)出現(xiàn),加重患者的傷害,也可能影響對(duì)CRS的早期判斷。因此對(duì)白細(xì)胞低下患者需積極做好各項(xiàng)保護(hù)性隔離措施:安置患者在單人潔凈房間、層流床或?qū)恿鞑》績(jī)?nèi),控制人員進(jìn)入,嚴(yán)格實(shí)施各項(xiàng)消毒措施等,以避免感染引起高熱加重患者CRS的表現(xiàn);若感染引起的高熱,遵醫(yī)囑及時(shí)使用抗生素控制感染。

    3 心理護(hù)理 該治療的對(duì)象主要是復(fù)發(fā)難治的白血病患者,經(jīng)歷了反復(fù)多次放、化療對(duì)身體的傷害及經(jīng)濟(jì)上的痛苦,因此很容易出現(xiàn)抑郁、焦慮的心理問(wèn)題。此項(xiàng)治療又是國(guó)內(nèi)外新開(kāi)展的技術(shù),其療效、并發(fā)癥均不確定,所以患者及家屬可能對(duì)治療產(chǎn)生一些疑惑或期望值過(guò)高,從而出現(xiàn)緊張、焦慮情緒,因此在治療過(guò)程中需密切觀察患者的情緒變化。應(yīng)用 “自評(píng)焦慮量表SAS”及“自評(píng)抑郁量表SDS”進(jìn)行評(píng)估,對(duì)有心理問(wèn)題患者及時(shí)予“正念減壓療法”進(jìn)行心理干預(yù)[20];加強(qiáng)與患者的交流溝通,建立融洽的護(hù)患關(guān)系,列舉國(guó)內(nèi)外已經(jīng)治療成功的案例,幫助患者增強(qiáng)戰(zhàn)勝疾病的信心。

    4 健康教育 用通俗易懂的語(yǔ)言耐心向患者及家屬講解:什么是CAR-T治療、該項(xiàng)治療的現(xiàn)狀如何、治療過(guò)程及相關(guān)注意事項(xiàng)、患者及家屬需如何配合以取得更好的治療效果、出院后的注意事項(xiàng)及隨訪等。讓患者及家屬充分了解治療過(guò)程及注意事項(xiàng),以主動(dòng)積極配合治療護(hù)理,并能減輕或消除其焦慮、緊張等不良情緒,以取得更好的治療效果。

    討 論

    CAR-T治療是血液腫瘤治療領(lǐng)域的重大創(chuàng)新及最前沿技術(shù)[21,22]。其技術(shù)難度及風(fēng)險(xiǎn)高,并發(fā)癥較嚴(yán)重,如對(duì)并發(fā)癥的早期觀察、識(shí)別、處理不及時(shí),可能影響治療效果,甚至危及患者生命。因此在整個(gè)治療過(guò)程中,護(hù)士需主動(dòng)積極密切觀察患者有無(wú)各項(xiàng)并發(fā)癥尤其嚴(yán)重并發(fā)癥CRS、CRES的早期表現(xiàn),如有無(wú)發(fā)熱、血壓改變、意識(shí)改變、語(yǔ)言表情變化、C反應(yīng)蛋白及IL-6的變化等。對(duì)上述情況的變化能及時(shí)識(shí)別,主動(dòng)積極做好各項(xiàng)救治準(zhǔn)備,變被動(dòng)執(zhí)行醫(yī)囑為積極主動(dòng)配合:高熱持續(xù)者能及時(shí)實(shí)施物理或藥物降溫、血漿置換的護(hù)理、CRES的護(hù)理等,特別是在CRS及CRES早期積極實(shí)施血漿置換、托珠單抗靜脈滴注,能明顯減輕并發(fā)癥的危害、減輕患者痛苦,保障更好的治療效果。但CAR-T治療的臨床效果及并發(fā)癥尤其是嚴(yán)重并發(fā)癥的救治、護(hù)理方法目前仍在探索中,治療護(hù)理的臨床病例數(shù)較少,經(jīng)驗(yàn)還需不斷積累,方法還需不斷探究。

    利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

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