升陽除濕湯加減對慢性腸炎療效及可能機(jī)制研究

劉毅 胡嬌嬌 潘杰 張善超 張卓

摘要 目的：探討升陽除濕湯加減對慢性腸炎療效及可能機(jī)制。方法：選取2016年7月至2018年12月湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬隨州醫(yī)院收治的慢性腸炎患者136例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組68例，對照組給予美沙拉嗪治療，觀察組采用美沙拉嗪+升陽除濕湯治療。觀察2組治療前、治療后氧化應(yīng)激因子和腸道黏膜屏障、炎性反應(yīng)因子、免疫功能、中醫(yī)癥狀積分變化并比較，8周治療后比較療效。結(jié)果：觀察組患者在提升SOD、IL-10、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，及下調(diào)MAD、DAO、D-乳酸、IL-6、IL-17、TNF-α、IgA、IgM、IgG、CD8+水平方面較對照組患者更具優(yōu)勢（P<0.05），且在改善患者腹痛腹脹、腹瀉、里急后重、神疲乏力、惡心嘔吐、食欲不振癥狀嚴(yán)重程度優(yōu)勢明顯（P<0.05），觀察組治愈率39/71%、總有效率91.18%，顯著高于對照組治愈率22.06%、總有效率79.41%（P<0.05）。結(jié)論：升陽除濕湯加減能抑制慢性腸炎氧化應(yīng)激和保護(hù)腸道黏膜屏障，抑制炎性反應(yīng)，促進(jìn)機(jī)體免疫功能恢復(fù)，從而改善腸炎臨床癥狀，提高療效。

關(guān)鍵詞 升陽除濕湯;慢性腸炎;氧化應(yīng)激;腸道黏膜屏障;炎性反應(yīng)因子;T淋巴細(xì)胞亞群;免疫球蛋白;臨床癥狀

Study on the Therapeutic Effect and Possible Mechanisms of Shengyang Chushi Decoction on Chronic Enteritis

LIU Yi，HU Jiaojiao，PAN Jie，ZHANG Shanchao，ZHANG Zhuo

（Department of Traditional Chinese Medicine，Suizhou Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine，Suzhou 441300，China）

Abstract Objective：To explore the possible mechanism of Shengyang Chushi Decoction on chronic enteritis.Methods：A total of 136 patients admitted to Suizhou Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine with chronic enteritis were selected as the research objects and were divided into a control group （n=68） and an observation group （68 cases）.The control group was treated with mesalazine，and the observation group was treated with mesalazine+Shengyang Chushi Decoction.The changes of oxidative stress factor，intestinal mucosal barrier，inflammatory factor，immune function and TCM symptom score before and after treatment were observed and compared between the 2 groups.The efficacy was compared after the completion of 8 weeks of treatment.Results：The observation group had more advantages than mesalazine group in improving SOD，IL-10，CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，and down regulating MAD，DAO，D-lactic acid，IL-6，IL-17，TNF-α，IgA，IgM，IgG，CD8+levels （P<0.05），and had obvious advantage in abdominal pain，abdominal distension，diarrhea，tenesmus，fatigue，nausea and vomiting，anorexia.The cure rate of Shengyang Chushi group was 39/71%，and the total effective rate was 91.18%，which was significantly higher than that of the control group （22.06% and 79.41%，P<0.05）.Conclusion：Modified Shengyang Chushi Decoction can inhibit the oxidative stress of chronic enteritis，protect intestinal mucosal barrier，inhibit inflammatory reaction，promote the recovery of immune function，so as to improve the clinical symptoms of enteritis and improve the curative effect.

Keywords Shengyang Chushi Decoction; Chronic enteritis; Oxidative stress; Intestinal mucosal barrier; Inflammatory factor; T Lymphocyte subgroup; Immunoglobulin; Clinical symptoms

中圖分類號：R259文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.03.019

慢性腸炎主要有炎癥性腸炎、放射性腸炎、慢性細(xì)菌性腸炎等，可由急性腸炎、急性菌痢遷延或反復(fù)發(fā)作而成，其病程均>2個月以上[1]。該疾病具有反復(fù)性、長期性，易造成營養(yǎng)不良、精神不振、四肢乏力、腹瀉、便秘、貧血等，急性發(fā)作者會伴有發(fā)熱、脫水、酸中毒、休克等表現(xiàn)，嚴(yán)重影響生命質(zhì)量，危及生命。西醫(yī)認(rèn)為，細(xì)菌或病毒、寄生蟲、長期心理應(yīng)激、疲乏、營養(yǎng)不良、變態(tài)反應(yīng)等均可誘發(fā)慢性腸炎。西醫(yī)在治療上以止瀉、解痙、抗生素等治療。而從中醫(yī)角度看，該疾病屬于“痢疾”“泄瀉”范疇，病機(jī)不外乎感受外邪、飲食所傷、情志失調(diào)、病后體虛、稟賦不足等，為“本虛標(biāo)實(shí)”證，其根本為“脾虛”，因脾胃為后天之本、氣血生化之源，若飲食失常，寒溫不適，則脾胃乃傷，脾胃虛弱，運(yùn)化失職，氣血生化乏源，臟腑經(jīng)絡(luò)不能溫養(yǎng)，則肢體勞倦，面色萎黃，納少便溏;清陽不升、氣虛下陷則肛門墜脹、久瀉久痢[2];脾為濕邪，運(yùn)化受阻，蘊(yùn)結(jié)體內(nèi)，水濕下滲，從大腸而出，則大便溏稀帶黏液，又水濕輸布失常，腸道干澀，亦會出現(xiàn)便秘之癥，故表現(xiàn)為慢性腹瀉、黏液便，時有便秘。故其總病機(jī)為脾氣受損、脾陽虛陷為本，濕邪下注、氣滯為標(biāo)，為虛實(shí)夾雜證，治療上宜健脾升陽、除濕止瀉為主[3]。本次研究采用升陽除濕湯加減治療慢性腸炎取得較好效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年7月至2018年12月在湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬隨州醫(yī)院治療的慢性腸炎患者136例為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組68例。對照組中男40例，女28例，平均年齡（57.86±4.72）歲，平均病程（2.15±0.47）年;中醫(yī)癥狀積分為（9.12±1.25）分;既往治療史：有28例、無40例。觀察組中男38例，女30例，平均年齡（57.84±4.71）歲，平均病程（2.14±0.46）年;中醫(yī)癥狀積分為（9.13±1.23）分;既往治療史：有30例、無38例。2組患者性別、年齡、病程、中醫(yī)證候積分、既往治療史比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具可比性。本方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)實(shí)施（倫理審批號：2016第11號）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《西醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[4]進(jìn)行。有明確病史和典型慢性腸炎癥狀，大便鏡檢有紅細(xì)胞和白細(xì)胞，排除細(xì)菌性痢疾等其他疾病，電子腸鏡發(fā)現(xiàn)腸黏膜有不同程度充血水腫，或有潰瘍灶，或有出血和黏膜糜爛。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]進(jìn)行，辨證為泄瀉，證型為脾陽虛衰證。主證為腹痛腹脹，腹瀉，肛門墜痛、大便溏稀不成形，甚至水樣便，夾黏液;次證為便中帶血，里急后重，食少納呆，舌質(zhì)淡胖或有齒痕，舌苔白膩，脈滑或弱。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡20～70歲，性別不限;2）符合以上中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)內(nèi)鏡檢查明確;3）資料完整，有良好依從性，能積極配合治療，簽署知情同意書;4）受試前4周未接受任何藥物治療;5）隨訪方便，居住地固定。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）確診或疑似克羅恩病、細(xì)菌性痢疾、腸結(jié)核患者;2）存在器質(zhì)性腸道病變者，如腸梗阻、直腸癌等;3）合并心血管、肝腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者;4）精神異常不能溝通，或特殊人群者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）受試者依從性差，未按規(guī)定服藥，無法判斷療效，或資料不全影響療效;2）發(fā)生嚴(yán)重不良事件或并發(fā)癥，自動退出者。

1.6 治療方案 2組患者均一般治療，如治療期間飲食規(guī)律，不暴飲暴食，避免辛辣、油膩，油炸和生冷食物，戒煙酒，注意腹部保暖，盡量去除焦躁情緒，保持心情舒暢。對照組采用美沙拉嗪腸溶片（葵花藥業(yè)集團(tuán)佳木斯鹿靈制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19980148）0.5 g，3次/d，口服，連續(xù)8周。觀察組在以上基礎(chǔ)上加用升陽除濕湯。本研究方案所用藥物均來自本院中藥房，藥物組成有薏苡仁30 g，蒼術(shù)、白術(shù)、山藥各20 g，澤瀉、防風(fēng)各15 g，升麻、秦艽、白芍、當(dāng)歸、神曲g、木香g、炙甘草各10 g。加減用藥，如大便黏液加葛根、仙鶴草各10 g;腹瀉明顯加白頭翁、柯子、烏梅各10 g;腹脹難消加山楂、神曲各10 g;虛熱灼津加沙參、石斛各10 g;失眠多夢加夜交藤、酸棗仁各10 g;頭身困重加白扁豆10 g;大便干結(jié)加火麻仁、郁李仁各10 g;腹痛加香附、延胡索各10 g;情志不暢加柴胡、合歡皮各10 g。以上藥物先用冷水浸泡30 min，水煎煮，武火煎開后小火煎煮15 min，取汁400 mL，分早晚2次服完，每日1劑，連續(xù)服用8周。

1.7 觀察指標(biāo) 1）觀察2組治療前、治療完成后氧化應(yīng)激和腸道黏膜屏障指標(biāo)變化并比較。空腹抽取靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清丙二醇（MAD）、超氧化物歧化酶（SOD）、二胺氧化酶（DAO）、D-乳酸，試劑均由武漢奧奇科技有限公司提供。2）觀察2組治療前、治療完成后炎性反應(yīng)因子變化并比較?？崭钩槿§o脈血采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測IL-6、TNF-α、IL-6、IL-17，試劑均由北京邦定有限公司提供[6]。3）觀察2組治療前、治療完成后T淋巴細(xì)胞亞群和免疫球蛋白指標(biāo)變化并比較，空腹抽取靜脈血，采用流式細(xì)胞檢測儀（邁瑞B(yǎng)riCyte E6流式細(xì)胞分析儀，型號：BriCyte，E6）檢測CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，采用免疫透射比濁法檢測IgA、IgM、IgG[7]。4）觀察2組治療前、治療完成后臨床癥狀積分變化并比較，指標(biāo)包括腹痛腹脹、腹瀉、里急后重、神疲乏力、惡心嘔吐、食欲不振，按癥狀無、輕度、中度、重度分別計(jì)為0分、2分、4分、6分[8]。5）觀察2組療效情況。治愈為腹痛、腹瀉臨床癥狀完全消失，大便正常;顯效為腹痛、腹瀉臨床癥狀顯著改善，大便檢查顯示紅細(xì)胞、白細(xì)胞>3/HP;有效為腹痛、腹瀉臨床癥狀有所改善，大便檢查顯示紅細(xì)胞、白細(xì)胞>5/HP;無效為未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者[9]。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，其中計(jì)數(shù)資料以（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者氧化應(yīng)激和腸道黏膜屏障指標(biāo)比較2組患者治療前各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），2組治療完成后SOD較治療前均顯著升高，MAD、DAO、D-乳酸較治療前均顯著降低（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表1，圖1。

2.2 2組患者炎性反應(yīng)指標(biāo)比較 2組患者治療前各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），2組治療完成后IL-10較治療前均顯著升高，TNF-α、IL-6、IL-17較治療前均顯著下降（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者免疫功能指標(biāo)比較 2組患者治療前各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），2組治療完成后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較治療前均顯著升高，IgA、IgM、IgG、CD8+較治療前均顯著下降（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表3，圖2。

2.4 2組患者癥狀積分比較 2組患者治療前各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），2組治療完成后腹痛腹脹、腹瀉、里急后重、神疲乏力、惡心嘔吐、食欲不振較治療前均顯著降低（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5 2組患者療效比較 觀察組治愈率39/71%、總有效率91.18%，顯著高于對照組治愈率22.06%、總有效率79.41%（P<0.05）。見表5。

3 討論

西醫(yī)認(rèn)為慢性腸炎和遺傳、感染、自身免疫、精神心理等因素有關(guān)，在治療上以美沙拉嗪、柳氮磺砒啶等藥物為主，美沙拉嗪能通過減輕前列腺素E2合成，減少白三烯等炎性反應(yīng)釋放，進(jìn)而對腸黏膜炎性反應(yīng)部位起到抗炎作用。但長期應(yīng)用會出現(xiàn)過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、心血管反應(yīng)等[10]。而中醫(yī)藥在改善療效、降低不良反應(yīng)上優(yōu)勢顯著。中醫(yī)認(rèn)為飲食勞倦、久病體虛等致使脾胃虧虛、運(yùn)化失常，內(nèi)生水液停聚，化為濕濁，濕邪積聚體內(nèi)，和水谷夾雜而下而成泄瀉，久瀉則損傷脾胃，致使脾胃虛損，脾陽虧虛，日久則損傷腎陽，故在治療上宜健脾升陽、除濕止瀉。

在升陽除濕湯中，以蒼術(shù)為君，蒼術(shù)味辛，歸脾胃經(jīng)，能燥濕健脾、祛風(fēng)散寒，為濕邪困脾之要藥，該藥物可“治脾濕下注”，“能健胃安脾，諸濕腫非此不能除”。以白術(shù)、山藥、薏苡仁、防風(fēng)、澤瀉為臣藥。防風(fēng)性溫，其氣上浮，具有升發(fā)清陽功效，余藥能健脾利濕、利小便而滲濕止瀉[11]。白術(shù)益氣健脾、燥濕利水，是健脾補(bǔ)氣第一要藥，記載稱該藥物可“除濕益燥、和中益氣、溫中、除胃熱、強(qiáng)脾胃”;山藥性平，歸脾胃經(jīng)，具有補(bǔ)脾養(yǎng)胃、生津益肺、補(bǔ)腎澀精;薏苡仁歸脾胃經(jīng)，具有健脾滲濕、除痹止瀉、清熱排膿功效;防風(fēng)味辛甘，歸膀胱、肝經(jīng)，具有祛風(fēng)解表、勝濕止瀉、止痛;澤瀉利水滲濕泄熱[12]。以升麻、白芍、當(dāng)歸、木香、神曲、秦艽為佐藥。升麻歸脾胃大腸經(jīng)，具有清熱解毒、升舉陽氣功效，其能“久泄下痢后重”;秦艽祛風(fēng)濕、清濕熱、止痹痛，該藥物可“治口噤、腸風(fēng)瀉血”[13];白芍養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛，可安脾經(jīng)、治腹痛、收胃氣、和血、止瀉痢;當(dāng)歸補(bǔ)血調(diào)經(jīng)、活血止痛、潤腸通便;神曲歸脾胃經(jīng)，能健脾和胃、消食調(diào)中;木香歸脾胃大腸經(jīng)，能行氣止痛、健脾消食[14]。甘草為使藥，能補(bǔ)脾益氣、清熱解毒、緩急止痛、調(diào)和諸藥，主治腹中冷痛、除腹脹滿。全方共奏健脾升陽、除濕止瀉功效。

從現(xiàn)代藥理學(xué)看，升陽除濕湯具有以下藥理作用[15-16]：1）抗炎、抗?jié)?、抗過敏作用，方中秦艽、升麻、當(dāng)歸等也能降低血糖通透性，抑制炎性遞質(zhì)釋放合成，減少炎性細(xì)胞生成，改善血液流變學(xué)，能促進(jìn)腸道黏膜物質(zhì)代謝，減輕黏膜水腫糜爛，減輕黏液便和肛門墜脹。2）抗菌作用，蒼術(shù)、白術(shù)、澤瀉、木香等藥物有較好抗菌作用，能殺滅和抑制多種致病菌生長，預(yù)防感染。3）松解腸道平滑肌，白芍、白術(shù)、甘草能拮抗乙酰膽堿而松弛腸道平滑肌，降低腸壁緊張，抑制腸痙攣，有止痛、止瀉功效。4）解熱鎮(zhèn)痛，薏苡仁、甘草、防風(fēng)能抑制炎性物質(zhì)釋放，改善炎性反應(yīng)引起腹痛、腹瀉和肛門墜脹感。5）清除氧自由基，抗氧化、抗應(yīng)激，減少炎性反應(yīng)程度。6）增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，白術(shù)、山藥、當(dāng)歸有免疫調(diào)節(jié)作用，能促進(jìn)免疫修復(fù)，激活補(bǔ)體和巨噬細(xì)胞功能。7）促進(jìn)消化功能，山藥、神曲能促進(jìn)食欲，加強(qiáng)患者機(jī)體營養(yǎng)，提高機(jī)體免疫功能。

SOD是體內(nèi)重要抗氧化酶，是清除氧自由基活性酶。MAD是氧化應(yīng)激脂質(zhì)過氧化代謝產(chǎn)物，是反映氧化應(yīng)激程度重要指標(biāo)[17]。慢性腸炎時大量氧自由基蓄積體內(nèi)，造成腸道黏膜上皮細(xì)胞脂質(zhì)過氧化損傷，激活炎性反應(yīng)信號通路，導(dǎo)致炎性反應(yīng)。DAO和D-乳酸是評價腸道黏膜機(jī)械屏障和化學(xué)屏障重要指標(biāo)，腸道損傷則腸道黏膜通透性增加，腸道膜絨細(xì)胞DAO和D-乳酸含量升高[18]。結(jié)果顯示，SOD顯著升高，余指標(biāo)顯著下降，這說明升陽除濕湯能改善氧化應(yīng)激反應(yīng)。

正常情況下，機(jī)體免疫處于動態(tài)平衡中，其中CD4+/CD8+是反映T細(xì)胞免疫功能正常的主要依據(jù)，其正常值為1.4-2.0，過高或過低均存在免疫功能缺陷[19]。因慢性腸炎患者腸黏膜漿細(xì)胞分泌產(chǎn)生免疫球蛋白抗體異常，促使固有膜中IgA、IgM、IgG漿細(xì)胞異常增加，機(jī)體免疫功能破壞[20]。結(jié)果顯示，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+顯著升高，IgA、IgM、IgG、CD8+顯著下降，這說明升陽除濕湯能提高免疫功能。

在機(jī)體免疫功能中，抗炎因子和促炎因子水平失調(diào)是導(dǎo)致慢性腸炎病情進(jìn)展重要因素。TNF-α、IL-6、IL-17是促炎細(xì)胞，具有激活單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎性遞質(zhì)釋放，誘導(dǎo)腸道黏膜受損。IL-10是抗炎因子，可抑制巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞生成，有效抑制腸炎炎性反應(yīng)因子聚集，多方面保護(hù)腸道黏膜[21]。結(jié)果顯示，TNF-α、IL-6、IL-17顯著下降，IL-10顯著升高，說明升陽除濕湯能緩解腸道炎性反應(yīng)，促進(jìn)黏膜修復(fù)和愈合，提高療效。

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（2019-07-12收稿 責(zé)任編輯：芮莉莉）