加味五虎湯對(duì)小兒支原體肺炎臨床療效及T細(xì)胞亞群的影響

董秀蘭 許華 張雪麗 劉華 葉竟妍 陳亞賓

摘要 目的：研究加味五虎湯對(duì)痰熱閉肺型小兒支原體肺炎（Mycoplasma Pneumonia，MP）的臨床療效及T細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）的變化。方法：選取2014年5月至2015年9月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的支原體肺炎患兒60例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，對(duì)照組給予阿奇霉素（希舒美）治療;觀察組給予阿奇霉素聯(lián)合加味五虎湯治療。比較2組患兒治療前、后癥候積分、T細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平差異。結(jié)果：2組患兒臨控率、控顯率、總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;2組患兒治療后積分、癥候積分、發(fā)熱時(shí)間、咳嗽時(shí)間、肺部啰音持續(xù)時(shí)間均較治療前改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），且觀察組優(yōu)于對(duì)照組。2組患兒治療后CD8+、CD4+/CD8+的差值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。結(jié)論：阿奇霉素聯(lián)合加味五虎湯治療MMP患兒療效確切，尤其在改善臨床癥狀及體征方面優(yōu)于單純使用阿奇霉素組，可能與調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群因子水平，減輕肺部免疫炎性反應(yīng)有關(guān)。

關(guān)鍵詞 小兒;支原體肺炎;痰熱閉肺型;加味五虎湯;阿奇霉素;中西醫(yī)結(jié)合;臨床療效;T淋巴細(xì)胞亞群

Effect of Modified Jiawei Wuhu Decoction on Clinical Curative Effect and T Cell Subsets in Children with Mycoplasma Pneumonia

DONG Xiulan，XU Hua，ZHANG Xueli，LIU Hua，YE Jingyan，CHEN Yabin

（The First Affiliated Hospital to Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510405，China）

Abstract Objective：To study the effect of modified Wuhu Decoction on children with mycoplasma pneumonia of phlegm-heat obstructing lungs and the changes of T-lymphocyte subsets （CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）.Methods：A total of 60 cases of children with mycoplasma pneumonia of phlegm-heat obstructing lungs admitted to the First Affiliated Hospital to Guangzhou University of Chinese Medicine were randomly divided into an observation group and a control group.The control group were treated with azithromycin （Zithromax）and the observation group were treated with modified Wuhu Decoction and azithromycin.Symptom Integral score，the level of T-lymphocyte subsets （CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）before and after treatment were compared.Results：There was no significant difference in the clinical control rate，control display rate，and total effective rate between the 2 groups （P>0.05）.The scores，symptom scores，fever time，cough time，and lung rales duration after treatment in the 2 groups were improved compared with those before treatment，and the difference was statistically significant （P<0.01），and the observation group was superior to the control group.There was a significant difference in CD8+ and CD4+/CD8+ between the 2 groups （P<0.01）.Conclusion：Azithromycin combined with modifed Wuhu Decoction was effective in the treatment of children with MMP.In improving the clinical symptoms and signs，especially in improving clinical symptoms and signs，it is better than the azithromycin group alone.It may be related to the regulation of T lymphocyte and the reduction of pulmonary immune inflammatory response.

Keywords Children; Mycoplasma pneumonia; Phlegm-heat obstructing lungs; Modified Wuhu Decoction;Azithromycin; Integrated Traditional Chinese and Western medicine; Clinical effect; T-lymphocyte subsets

中圖分類號(hào)：R289.5;R259;R2-031;R272;R375+2文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.03.017

肺炎支原體肺炎（Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia，MPP），是兒童肺系疾病常見的重要病種之一，占兒童社區(qū)獲得性肺炎的40%以上[1-2]。MPP往往合并其他的肺外病變，造成患兒病情加重，纏綿難愈，引起家庭及社會(huì)經(jīng)濟(jì)損失和社會(huì)后果[3]。成為導(dǎo)致發(fā)展中國(guó)家兒童死亡的主要病種[4]。國(guó)內(nèi)外諸多學(xué)者認(rèn)為免疫素是導(dǎo)致MPP發(fā)生與發(fā)展的關(guān)鍵因素，T細(xì)胞有免疫致病及免疫保護(hù)的雙重作用，因此其動(dòng)態(tài)平衡對(duì)維持機(jī)體正常免疫應(yīng)答至關(guān)重要[5]。臨床實(shí)踐證明中西醫(yī)結(jié)合治療MPP比較單純西藥治療優(yōu)勢(shì)顯著[6-7]。本研究通過(guò)觀察加味五虎湯的臨床療效及治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平的變化，旨在為加味五虎湯治療MPP（痰熱閉肺證）提供相關(guān)細(xì)胞免疫水平的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年5月至2015年9月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科就診的支原體肺炎患兒60例作為研究對(duì)象，采用SAS 9.1統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行隨機(jī)化方案設(shè)計(jì)的操作規(guī)程，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組、對(duì)照組各30例。觀察組中男20例，女10例，平均年齡（4.14±1.51）歲;對(duì)照組中男21例，女9例，平均年齡（4.31±1.56）歲。另外選擇30例同期來(lái)我院兒保門診體檢的健康兒童作為外周血T細(xì)胞亞群比較的健康對(duì)照組，其中男16例，女14例;平均年齡（4.46±1.61）歲。3組間年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審批（倫理審批號(hào)：2013LCSY010）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 疾病診斷符合第7版《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》MPP診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，及2007《中華兒科雜志》編輯委員會(huì)制定的兒童CAP管理指南（試行），支原體肺炎。參照2008年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)兒科分會(huì)制定的小兒肺炎喘嗽中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]實(shí)施。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡為2～7歲（含2歲及7歲）;符合中醫(yī)診斷及痰熱閉肺中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn);符合支原體肺炎的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);近2個(gè)月未有任何其他感染癥狀;近2個(gè)月內(nèi)未使用丙種球蛋白等免疫增強(qiáng)劑;既往未診斷出患有風(fēng)濕熱、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫性疾病;患兒監(jiān)護(hù)人（家長(zhǎng)）對(duì)治療方案知情同意，自愿參與本研究者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 重癥支原體肺炎;合并有心、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾患;對(duì)本研究藥物過(guò)敏者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 已簽署知情同意，符合篩選標(biāo)準(zhǔn)，納入試驗(yàn)的受試者，因故未完成或無(wú)法完成本試驗(yàn)所規(guī)定的治療，作為脫落病例。

1.6 治療方法 觀察組：希舒美+基礎(chǔ)治療+加味五虎湯。對(duì)照組：希舒美+基礎(chǔ)治療。加味五虎湯組成：生石膏25 g，毛冬青15 g，杏仁、枳殼、桑白皮、重樓各10 g，甘草6 g，炙麻黃5 g，細(xì)辛2 g。以上為4～5歲患兒每劑藥的用量，方藥煎煮至150 mL，每日將湯藥取出，復(fù)溫后分2次服下。3～4歲患兒每次50 mL;4～5歲以上患兒每次60 mL;5歲以上每次75 mL?？股刂委煟合Ｊ婷?0 mg/kg，（輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，阿奇霉素干混懸劑，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960112），共3個(gè)療程。第1個(gè)療程希舒美口服3～5 d，停4 d;第2個(gè)療程希舒美口服3 d，停4 d;第3個(gè)療程希舒美口服3 d。

1.7 觀察指標(biāo) 主要癥狀：患兒治療前后發(fā)熱、咳嗽、喘息程度、肺部啰音、咳痰;次要癥狀：鼻塞流涕、飲食睡眠;證候積分;治療前后CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)及CD4+T/CD8+T比值等。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)兒科分會(huì)制定的《小兒肺炎喘嗽中醫(yī)診療指南》[9]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]對(duì)2組患兒治療后的療效進(jìn)行判定。以治療前后的積分差值與治療前的積分比較所得的比值來(lái)評(píng)定療效（計(jì)算公式以尼莫地平法計(jì)算）。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.00統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，分類資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用（±s）表示，2組以上樣本均數(shù)比較使用方差分析，組間采用LSD分析;兩獨(dú)立樣本均數(shù)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);方差不齊則采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒治療前的基線比較 2組患兒治療前發(fā)熱時(shí)間、咳嗽時(shí)間、治療前總積分、發(fā)熱、咳嗽、咳痰、氣促、肺部干啰音等主要癥狀和次要癥狀指標(biāo)積分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）而肺部濕啰音指標(biāo)積分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。具體結(jié)果見表1、圖1。

2.2 2組患兒的臨床療效的比較 具體結(jié)果見表2、圖2、圖3。

2.3 MPP組治療前健康組、觀察組與對(duì)照組外周血T細(xì)胞亞群比較（±s） 具體見圖4。

2.4 治療后的2組患兒與健康組T淋巴細(xì)胞亞群比較 具體見圖5。

2.5 觀察組、對(duì)照組治療后T淋巴細(xì)胞亞群與治療前差值比較 具體見圖6。

3 討論

肺炎支原體肺炎的基本病理呈間質(zhì)性肺炎或毛細(xì)支氣管炎樣改變，臨床表現(xiàn)以刺激性干咳，伴持續(xù)性發(fā)熱，肺部體征不明顯，部分患兒出現(xiàn)喘息、氣促、咯痰為特征。目前，MPP的發(fā)病機(jī)制尚不明確，隨著臨床及實(shí)驗(yàn)研究的不斷深入，較多學(xué)者認(rèn)為肺炎支原體感染是一種免疫反應(yīng)性疾病，細(xì)胞免疫紊亂在MPP的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用[11-12]。肺炎支原體侵入患兒后吸附于呼吸道黏膜，可引起呼吸道黏膜的直接損傷，促進(jìn)全身及局部免疫炎性反應(yīng)，還可引起宿主細(xì)胞抗原結(jié)構(gòu)改變，引起病理性免疫反應(yīng)[13]，導(dǎo)致熱、咳、痰、喘、憋等臨床表現(xiàn)。2組患兒都使用了阿奇霉素及基礎(chǔ)治療。觀察組和對(duì)照組的臨床總有效率、控顯率、臨控率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但觀察組在治療后積分、前后癥候積分減少、咳嗽持續(xù)、發(fā)熱持續(xù)、肺部啰音持續(xù)、住院天數(shù)等方面的改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組。

MMP可歸屬中醫(yī)“肺炎喘嗽”范疇?！盁帷薄岸尽薄疤怠薄梆觥薄伴]”是痰熱閉肺型咳嗽的主要病機(jī)變化。熱毒之邪由口鼻、肌腠侵襲嬌肺，引起肺宣發(fā)肅降及通調(diào)水道功能失調(diào)，導(dǎo)致煉液成痰，熱、毒、痰蘊(yùn)于肺絡(luò)，肺朝百脈功能受損，導(dǎo)致血運(yùn)受阻，血不行則成瘀，熱、毒、痰、瘀阻于肺絡(luò)，導(dǎo)致肺氣閉郁，甚至影響其他臟腑功能。加味五虎湯主要由麻黃、生石膏、杏仁、桑白皮、細(xì)辛、重樓、枳殼、毛冬青、甘草等藥物組成。本方中麻黃性辛，溫，苦，具有宣肺平喘、散邪開閉、利肺通脈之功;細(xì)辛善開肺氣，行孔竅而直透肌膚。兩藥共為君藥，具有開閉通絡(luò)散瘀平喘之功。石膏具有清熱解肌之功，與麻黃細(xì)辛相配，又佐治其辛溫太過(guò);杏仁，降肺氣而止咳;桑白皮能清瀉肺熱，散肺中水氣;石膏、杏仁、桑白皮共為臣藥。枳殼降氣下痰，宣降氣機(jī);毛冬青具有清熱解毒活血之功;重樓具有活血，解毒之功，法半夏、枳殼、毛冬青、重樓為佐藥。甘草，性味平甘，為使藥。全方共奏開肺平喘、清熱解毒、化痰通絡(luò)之功[14]。

加味五虎湯在治療小兒痰熱閉肺型支原體肺炎的臨床療效，近年得到同行學(xué)者的廣泛關(guān)注。臨床研究提示加味五虎湯聯(lián)合阿奇霉素的臨床療效及炎性反應(yīng)因子改善方面明顯優(yōu)于單純的阿奇霉素組[15-20]。但未與健康兒童的炎性反應(yīng)因子進(jìn)行比較。本研究結(jié)果顯示MPP患兒治療前與健康兒童比較CD3+、CD4+、CD8+百分比、CD4+/CD8+比值，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)MPP患兒的T細(xì)胞亞群與健康兒童比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]，與本研究結(jié)果一致。但有些研究結(jié)果提示，MPP患兒的T細(xì)胞亞群出現(xiàn)，CD3+、CD4+、CD8+百分比升高或降低，與健康兒童比較，差異顯著[21-22]。還有學(xué)者報(bào)道，在MPP急性期，患兒CD8+細(xì)胞比例明顯升高，CD3+、CD4+百分比明顯降低，導(dǎo)致CD4+/CD8+明顯下降，且隨著病情的加重改變?cè)矫黠@[23]。以上各種結(jié)果的不同，可能受年齡、疾情、地理位置等影響。治療后，加味五虎湯組組和單純阿奇霉素組患兒的T淋巴細(xì)胞亞群：CD3+、CD4+、CD8+的百分比，CD4+/CD8+的比值都達(dá)到正常兒童水平，但2組在CD8+的百分比，CD4+/CD8+的比值治療前后差值比較差異顯著。在調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群方面，加味五虎湯組在調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群方面可能優(yōu)于單純阿奇霉素組。加味五虎湯可能具有調(diào)節(jié)MPP患兒的T淋巴細(xì)胞亞群，減輕機(jī)體局部及全身炎性反應(yīng)的作用，進(jìn)而減輕機(jī)體免疫損傷，改善患兒的臨床癥狀及體征。

研究過(guò)程中，我們盡可能做好質(zhì)量控制，但從頂層設(shè)計(jì)上看，本研究仍存在以下不足之處?？紤]倫理學(xué)問(wèn)題，未設(shè)置單純中藥組，并且未在治療中使用盲法;由于MPP的特殊性，病例觀察評(píng)分表可能還有改進(jìn)空間;樣本量偏少。未來(lái)我們將進(jìn)一步優(yōu)化病例觀察評(píng)分表;加大樣本量或進(jìn)行多中心研究。同時(shí)在以后的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，從免疫細(xì)胞因子水平、機(jī)體黏膜微生態(tài)以及基因等多角度更加全面評(píng)價(jià)五虎加味湯治療支原體肺炎的作用機(jī)制。

參考文獻(xiàn)

[1]Spuesens EB，Meyer Sauteur PM，Vink Cet al.Mycoplasma pneumoniae infections—does treatment help[J].Infect，2014，69（Suppl1）：S42-46.

[2]Giavina-Bianchi P，Kalil J.Mycoplasma pneumoniae infection induces asthma onset[J].J Allergy Clin Immunol，2016，137（4）：1024-1025.

[3]Jie Zhao，Wen Zhang，Li Shen，et al.Association of the ACE，GSTM1，IL-6，NOS3，and CYP1A1 polymorphisms with susceptibilityof mycoplasma pneumoniae pneumoniain Chinese children[J].Medicine，2017，96（15）：e6642.

[4]金燕.阿奇霉素與紅霉素治療小兒支原體肺炎的療效觀察及其肺炎支原體對(duì)免疫球蛋白、T淋巴細(xì)胞亞群細(xì)胞因子的影響[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2010，26（6）：593-595.

[5]王鑫，馬春艷，張亞京，等.肺炎支原體肺炎患兒外周血Th1/Th2表達(dá)及肺功能變化的臨床意義[J].中華臨床醫(yī)師雜志，2014，8（6）：1031-1035.

[6]姜之炎，王雪峰，王立寧，等.中西醫(yī)結(jié)合治療小兒支原體肺炎多中心療效評(píng)價(jià)研究[J].世界中醫(yī)藥，2017，12（3）：536-539.

[7]毛慧靈.中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)支原體肺炎患兒炎癥因子、免疫功能的影響[J].中醫(yī)中藥，2018，8（3）：128-129.

[8]胡亞美，江載芳.諸福棠實(shí)用兒科學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：1282-1283.

[9]中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)兒科分會(huì).小兒肺炎喘嗽中醫(yī)診療指南[J].中醫(yī)兒科雜志，2008，4（3）：1-3.

[10]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002：158.

[11]Jones H，Hodge L，F(xiàn)ujihashi K，et al.The pulmonary environment promotes Th2 cell responses after nasal-pulmonary immunization with antigen alone，but Th1 responsesare induced during instances of intense immune stimulation[J].Immunol，2001，167（8）：4518-4526.

[12]Bluestone JA，Abbas AK.Natural versus adaptive regulatory T cells[J].Nature Reviews Immunology，2003，3（3）：253-257.

[13]蔡建敏，周鴻烈，王振海，等.肺炎支原體感染患兒T淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)及分析[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2005，20（4）：215-217.

[14]董秀蘭.加味五虎湯治療痰熱閉肺型小兒支原體肺炎臨床及細(xì)胞免疫研究[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[15]劉鑒.加味五虎湯對(duì)痰熱閉肺型小兒支原體肺炎療效及T淋巴細(xì)胞亞群、細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用[J].陜西中醫(yī)，2016，37（10）：1307-1309.

[16]蘇小霞.加味五虎湯聯(lián)合阿奇霉素序貫療法治療肺炎支原體肺炎患兒57例[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2016，9（12）：1544-1546.

[17]劉玲，姚寶珍.加味五虎湯聯(lián)合阿奇霉素干混懸劑治療痰熱閉肺型小兒支原體肺炎臨床研究[J].中醫(yī)學(xué)報(bào)，2017，32（3）：352-356.

[18]邊紅恩，陳團(tuán)營(yíng)，單海軍.加味五虎湯聯(lián)合阿奇霉素治療痰熱閉肺型小兒支原體肺炎療效及對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2018，24（2）：164-169.

[19]王勤，張小芳，張愛娥.虎湯加減聯(lián)合阿奇霉素序貫療法治療痰熱閉肺型小兒支原體肺炎療效及對(duì)抗炎、促炎因子及呼吸功能的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2018，24（8）：154-158.

[20]董艷，楊潔，盛夢(mèng)娟，等.加味五虎湯聯(lián)合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎痰熱閉肺證[J].實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2018，18（9）：99-101.

[21]侯存安，盧炎，沙莉，等.支原體肺炎患兒輔助性T淋巴細(xì)胞亞群TH1、TH2細(xì)胞狀況[J].中華兒科雜志，2003，41（10）：652-656.

[22]劉風(fēng)，徐玥璟.支原體肺炎患兒T淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞水平的變化及其意義[J]實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2006，7（11）：3-5.

[23]陳良東，周建波，張廷，等.肺炎支原體肺炎患兒TNF-α、IL-6、IL-8及T細(xì)胞亞群變化意義[J].臨床肺科雜志，2011，16（9）：1374-1376.

（2019-04-18收稿 責(zé)任編輯：芮莉莉）