阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎的臨床效果和安全性

趙慶柏

金鄉(xiāng)縣人民醫(yī)院感染性疾病科，山東濟(jì)寧 272200

慢性乙型肝炎簡(jiǎn)稱“乙肝”，由乙型肝炎病毒（HBV）所致，若乙肝病毒檢測(cè)結(jié)果顯示為陽(yáng)性時(shí)，則判定為乙肝，可以通過(guò)乙肝患者和乙型肝炎病毒攜帶者進(jìn)行傳播[1]。遺傳因素是乙肝發(fā)病的主要原因，腎移植、白血病或艾滋病等疾病也有可能演變?yōu)槁愿窝?，乙肝潛伏期長(zhǎng)，通常情況下為6周~6個(gè)月之間，平均潛伏期為3個(gè)月[2]。慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)為渾身乏力、易疲勞、惡心、腹脹等[3]。一旦病情嚴(yán)重，患者面容便會(huì)發(fā)生變化，面色黝黑，女性會(huì)出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)等癥狀，男性會(huì)出現(xiàn)勃起功能障礙等癥狀，肝功能受到影響，2017年10月27日，乙型肝炎病毒被列入一類致癌物清單中，受到了世界衛(wèi)生組織的關(guān)注[4]。臨床上常使用拉米夫定治療慢性乙型肝炎，但長(zhǎng)期使用，會(huì)產(chǎn)生耐藥性，為有效治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎[5]，特選取了2018年1月—2019年12月該院接收的100例拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者作為研究對(duì)象，采用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯進(jìn)行治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究選取該院接收的100例拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者作為研究對(duì)象，將100例患者隨機(jī)進(jìn)行分組，50例作為對(duì)照組研究對(duì)象，50例作為觀察組研究對(duì)象，對(duì)照組給予拉米夫定口服治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯進(jìn)行治療，所有研究對(duì)象均符合《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均服用拉米夫定半年以上，排除半年內(nèi)服用過(guò)其他抗乙肝病毒藥物的患者。100例患者均知情同意且當(dāng)面簽署同意書，并獲得了倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

對(duì)照組50例，男24例，女26例；年齡21～63歲，平均年齡（41.51±2.61）歲；療程6～18個(gè)月，平均（12.54±2.86）個(gè)月。

觀察組50例，男28例，女22例；年齡22～62歲，平均年齡（41.56±2.46）歲；療程6～19個(gè)月，平均（12.67±2.67）個(gè)月。

比較兩組性別及年齡，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組給予拉米夫定（國(guó)藥準(zhǔn)字H20030581）口服治療，服用方式為1次/d，100 mg/次。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合阿德福韋酯進(jìn)行治療，拉米夫定根據(jù)對(duì)照組劑量服用（國(guó)藥準(zhǔn)字為H20100028），服用方式為1次/d，10 mg/次。

1.3 觀察指標(biāo)

兩組患者在接收治療3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月后，分別記錄患者各項(xiàng)檢查結(jié)果，觀察其HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率和ALT復(fù)常率，在治療前和治療后觀察患者HBsAb（+）和HBeAg（+），比較治療前后病毒學(xué)指標(biāo)變化幅度，通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查分析患者有無(wú)出現(xiàn)不良反應(yīng)，記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)及百分比表示，組間差異比較進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率

經(jīng)12個(gè)月治療后，與對(duì)照組對(duì)比，研究組患者HBVDNA轉(zhuǎn)陰率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較[n（%）]Table 1 Comparison of HBV-DNA conversion rate between two groups of patients[n（%）]

2.2 ALT復(fù)常率

經(jīng)12個(gè)月治療后，與對(duì)照組對(duì)比，研究組患者ALT復(fù)常率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者ALT復(fù)常率比較[n（%）]Table 2 Comparison of ALT return to normal rate between the two groups[n（%）]

2.3 病毒學(xué)指標(biāo)變化

觀察組病毒學(xué)指標(biāo)變化幅度大，優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 病毒學(xué)指標(biāo)變化比較[n（%）]Table 3 Comparison of changes in virological indicators[n（%）]

2.4 安全性

觀察組不良反應(yīng)少，安全性高，優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者安全性比較[n（%）]Table 4 Comparison of the safety of the two groups of patients[n（%）]

3 討論

慢性乙型肝炎是臨床上常見(jiàn)的一種傳染疾病，乙型肝炎病毒會(huì)患者體內(nèi)不斷自我復(fù)制，致使肝細(xì)胞壞死，10%～15%的乙肝患者在病情發(fā)展過(guò)程中會(huì)演化為肝硬化或肝癌[6]。2016年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的相關(guān)公告表示，我國(guó)已成為全球慢性乙型肝炎疾病負(fù)擔(dān)最重的國(guó)家[7]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球慢性乙型肝炎患者2.4億人，而我國(guó)占據(jù)了1/3的慢性乙型肝炎患者，截止至2017年，我國(guó)慢性乙型肝炎患者達(dá)到9 000萬(wàn)，2 800萬(wàn)人正在接受治療，700萬(wàn)患者有嚴(yán)重肝臟疾病，部分患者具有癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[8]。慢性乙型肝炎還會(huì)引發(fā)肝硬化、肝臟衰竭或肝癌等疾病，嚴(yán)重威脅患者身體健康，通常使用抗病毒治療方法進(jìn)行治療，以達(dá)到抑制乙肝病毒的目的，其中以拉米夫定和阿德福韋酯為主要治療藥物[9]。

拉米夫定是臨床上治療慢性乙型肝炎的有效藥物，可以降低HBV-DNA，促進(jìn)ALT恢復(fù)正常，又稱為3-TC,是一種白色或結(jié)晶性粉，末拉米夫定可以在HBV感染細(xì)胞內(nèi)代謝生成拉米夫定三磷酸鹽，是HBV聚合酶的抑制劑，可以在水中溶解，為核苷類似物，主要用于對(duì)抗病毒，可以有效抑制病毒DNA鏈的合成[10]。慢性乙型肝炎難以根治，若只是短期進(jìn)行治療，患者HBV-DNA水平會(huì)出現(xiàn)大幅度反彈，有研究表示[11]，服用拉米夫定3年以上便可以降低55%肝硬化的發(fā)生率，51%的肝癌發(fā)生率[11]。長(zhǎng)期使用拉米夫定可以有效對(duì)抗病毒，也有較強(qiáng)的不良反應(yīng)。當(dāng)患者服用超過(guò)半年以上，便會(huì)出現(xiàn)乙肝病毒變異的情況，隨著治療時(shí)間越久，病毒變異的可能性便越大。在治療過(guò)程中，還會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，如頭暈、全身乏力、消化不良等癥狀，此藥耐藥性強(qiáng)，在1年內(nèi)，可達(dá)15%～25%，3年達(dá)57%，已成為臨床醫(yī)生廣泛關(guān)注的問(wèn)題。因此，患者不可以輕易停止服用，若停藥不當(dāng)，會(huì)導(dǎo)致病情反彈，直接影響患者的治療效果，所以慢性乙型肝炎患者切不可自行停藥，或自行改用其他藥物，防止病情加劇[12]。

阿德福韋酯是一種單磷酸腺苷的無(wú)環(huán)核苷類似物，可以在細(xì)胞激酶的作用下轉(zhuǎn)化為阿德福韋二磷酸鹽，阿德福韋二磷酸鹽在一定程度上可以抑制HBV-DNA多聚酶，適用于治療慢性乙型肝炎或已發(fā)生拉米夫定耐藥患者，作為拉米夫定后另一種抗HBV藥物，耐藥變異性少，與拉米夫定不交叉耐藥，可以看作為拉米夫定的補(bǔ)救藥物，具有耐藥發(fā)生率低、安全性好等特點(diǎn)，適合長(zhǎng)期治療慢性乙型肝炎，據(jù)相關(guān)研究顯示[13]，患者長(zhǎng)期使用阿德福韋酯進(jìn)行治療，96周內(nèi)僅存在1.6%～3%的患者出現(xiàn)了耐藥變異，證明了其耐藥變異性少，但服用此藥后仍會(huì)出現(xiàn)部分不良反應(yīng)，如頭痛、惡心等。除此之外，阿德福韋酯還會(huì)引起低磷血癥和骨軟化，因阿德福韋酯服用時(shí)間長(zhǎng)，患者發(fā)生骨軟化的周期也隨之加長(zhǎng)，病情發(fā)展緩慢，若患者出現(xiàn)骨痛、骨折等癥狀需采取相關(guān)措施進(jìn)行治療，減少藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)。此藥服用劑量較大時(shí)，會(huì)有一定的腎毒性，若每日服用阿德福韋酯500 mg或250 mg，連續(xù)12周，便會(huì)引發(fā)胃腸道不良反應(yīng)，以及血清肌酐升高、血磷下降，所以每日只能服用10 mg的劑量，且患者需定期監(jiān)測(cè)血清肌酐和血磷，已患有腎病患者不建議使用此藥進(jìn)行治療慢性乙型肝炎，服用此藥時(shí)，要確?；颊邔?duì)此藥物無(wú)過(guò)敏癥狀，處于孕齡期的婦女建議采取避孕措施，核苷類似物雖然可以長(zhǎng)期服用，但停藥后會(huì)引發(fā)病情反復(fù)仍是其最大的缺陷。

在該次研究中，對(duì)照組采用拉米夫定進(jìn)行治療，觀察組采用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿德福韋酯耐藥變異性少，可以有效治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎。通過(guò)觀察，采用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療3個(gè)月內(nèi)HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率為52.00%，ALT復(fù)常率50.00%，6個(gè)月HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率70.00%，ALT復(fù)常率72.00%，12個(gè)月HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率高達(dá)96.00%，ALT復(fù)常率100.00%，對(duì)照組3個(gè)月HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率36.00%，ALT復(fù)常率36.00%，6個(gè)月HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率58.00%，ALT復(fù)常率54.00%，12個(gè)月HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率74.00%，ALT復(fù)常率74.00%，說(shuō)明了拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率和ALT復(fù)常率比單一使用拉米夫定有明顯改善，對(duì)于安全性來(lái)說(shuō)，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯出現(xiàn)惡心、腹痛、嘔吐、頭暈、消化不良等不良反應(yīng)現(xiàn)象較少，觀察組安全性為96.00%，對(duì)照組安全性為82.00%，觀察組安全性較高，有利于改善患者生活質(zhì)量。由此可以得出拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎臨床治療效果較好，發(fā)生不良反應(yīng)情況少，具有較高的安全性，在長(zhǎng)期服用拉米夫定的情況下，加用阿德福韋酯，可以達(dá)到更好的治療效果。韓光等[14]學(xué)者曾經(jīng)在《拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者采用阿德福韋酯治療的效果研究》中表示，阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎具有顯著效果，安全性高達(dá)98.00%，12個(gè)月HBVDNA轉(zhuǎn)陰率高至100.00%、ALT復(fù)常率高至100.00%，HBsAb為56.00%、HBeAg為96.00%，結(jié)果與該文研究結(jié)果相似，故此次研究存在一定參考價(jià)值。綜上所述，阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎有顯著臨床治療效果，有臨床應(yīng)用價(jià)值廣。