205例甲狀腺微小乳頭狀癌與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性分析

相開放，劉春萍，趙順林，張長芬

（1.華中科技大學(xué)協(xié)和江南醫(yī)院甲乳外科，武漢 430000；2.華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院乳腺甲狀腺外科，武漢 430022）

近年來，隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)空間的發(fā)展，甲狀腺癌特別是甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）[1]的發(fā)病率及檢出率不斷升高。絕大多數(shù)PTMC無明顯臨床癥狀，但也有一部分PTMC侵襲性較強(qiáng)[2-3]，目前沒有確切的臨床或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)來區(qū)分[4]。有些學(xué)者[5-7]認(rèn)為，侵襲性PTMC的危險(xiǎn)因素之一為中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，雖然PTMC并不一定是早期癌，但多數(shù)PTMC預(yù)后較好。因此，目前國內(nèi)外對PTMC是不是行頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃（central lymph node dissection，CLND）仍在爭長論短[8]。本研究對搜集了205例PTMC進(jìn)行回顧性研究，以探討其與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)相關(guān)性，以便為臨床醫(yī)生提供一些幫助。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2017年1月至2019年3月就診于華中科技大學(xué)協(xié)和江南醫(yī)院甲乳外科的205例初次就醫(yī)的PTMC患者為研究對象，患者基本情況見表1。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）首治，經(jīng)術(shù)后病理確診為PTMC；（2）術(shù)后病理診斷為PTMC患者；（3）無其他部位惡性腫瘤；（4）具有完整、完善的資料以及術(shù)后病理資料。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）伴有其他病理類型甲狀腺癌；（2）其他部位的甲狀腺轉(zhuǎn)移癌；（3）多發(fā)灶PTMC中存在＞1 cm的結(jié)節(jié)。

1.3 觀察指標(biāo)

包括患者性別、年齡、腫瘤直徑大?。òㄈ齻€(gè)組：單灶組、多灶組且總直徑≤1 cm、多灶組且總直徑＞1 cm）、腫瘤病灶數(shù)、腫瘤位置（甲狀腺分三等份：上極、中部、下極，以及峽部），包膜侵犯（通過術(shù)前超聲影像、術(shù)中肉眼觀察以及術(shù)后病理報(bào)道判定）。

1.4 手術(shù)方法

手術(shù)方式參考中國抗癌協(xié)會(huì)甲狀腺癌專業(yè)委員會(huì)制定的《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療中國專家共識（2016版）》。205例患者中36例行單側(cè)甲狀腺腺葉及甲狀腺峽部切除術(shù)+CLND，169例病例行全甲狀腺腺葉切除術(shù)+CLND。其CLND清掃的范圍完全按專家共識指導(dǎo)范圍意見清掃，包括上至舌骨下緣，下達(dá)胸腺，外側(cè)至為頸動(dòng)脈鞘的內(nèi)側(cè)邊緣，其中包括氣管旁淋巴結(jié)、氣管前淋巴結(jié)、喉前淋巴結(jié)，205例手術(shù)病例均在充分保護(hù)雙側(cè)或單側(cè)喉返神經(jīng)（recurrent la ryngeal nerve，RLN）和甲狀旁腺（parathyroid glands，PG）的前提下行腫瘤病灶同側(cè)CLND。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Excel 2016軟件輸入數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 21.0軟件，單因素分析采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用非條件下Logistic回歸模型分析；計(jì)數(shù)資料兩個(gè)樣本率的比較采用四格表資料的χ2檢驗(yàn)；多個(gè)樣本率的對比，采用行×列表資料的χ2檢驗(yàn)，均以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。多個(gè)樣本率間的多重比較采取χ2分割法，以α′=α/（κ/2+1）為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，P＜α′為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的基本臨床病理特征

205例研究對象的術(shù)后病理均證實(shí)為PTMC，205例中單側(cè)PTMC為168例，雙側(cè)PTMC為37例，研究對象術(shù)后臨床病理特征見表1。

表1 205例PTMC患者的臨床基本情況以及病理特征

2.2 PTMC患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（central lymph node metastasis，CLNM）單因素分析

單因素分析發(fā)現(xiàn)，患者的性別、年齡、病灶直徑、多灶性、病灶位置、包膜侵犯均與CLNM有關(guān)（P均＜0.05），見表2。

2.3 不同腫瘤總直徑各組中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（central lymph node metastasis rate，CLNMR）比較

多灶PTMC且多發(fā)癌灶直徑之和（total thyroid diameter，TTD）＞1 cm組的CLNMR高于多灶PTMC且TTD≤1 cm組（χ2=8.11，P=0.004）和單灶PTMC組（χ2=45.98，P=0.001），而單灶組與多發(fā)灶且TTD≤1 cm組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

2.4 CLNM的多因素分析

非條件下的多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡、性別、病灶的直徑、多發(fā)病灶、TTD＞1 cm、甲狀腺包膜受侵犯是CLNM的影響因素（OR均＞1，P均＜0.05），見表4。

3 討論

PTMC是近年來發(fā)病率增加速度最快的甲狀腺惡性腫瘤，占全部新發(fā)甲狀腺惡性腫瘤的50%以上[9]。目前國際上關(guān)于PTMC的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素研究比較多，并沒有統(tǒng)一，比較公認(rèn)的相關(guān)危險(xiǎn)因素包括性別、年齡、病灶大小、甲狀腺包膜侵犯、病灶個(gè)數(shù)等，男性、年輕、多中心、血管侵犯、甲狀腺外生長、淋巴結(jié)外侵犯更容易出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[10]。

雖然PTMC的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，但是頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)預(yù)防性清掃（prophylactic central lymph node dissection，PCLND）仍然留存一定的爭論，其原因在于臨床報(bào)道的CLNMR差異大、缺乏長期、大樣本隨訪資料來確定清掃轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的獲益情況、PCLND會(huì)提高甲狀旁腺功能一過性減低的發(fā)生率[11]。Oh等[12]回顧性分析1192例PTMC的臨床資料，其術(shù)后CLNMR為34%，其中4%的病例中CLNM數(shù)目超過5枚。Cho等[13]研究中提示，PTMC的CLNMR可達(dá)24%～64%，本組在39.5%，在其報(bào)道范圍內(nèi)。

彭琛等[14]研究表明，男性患者、年齡＜45歲、多發(fā)癌灶、腺外侵犯、腫瘤直徑＞6 mm及雙側(cè)病灶多發(fā)的均是CLNM的相關(guān)危險(xiǎn)因素，其中男性與女性患者中CLNMR分別為85.4%和45.9%，男性甲狀腺癌的惡性程度高于女性。根據(jù)2018年AJCC第8版的分期指南年齡節(jié)點(diǎn)，本研究發(fā)現(xiàn)＜55歲者中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移發(fā)生率高于≥55歲者，與上述研究結(jié)果相符。

表2 PTMC患者CLNM單因素分析

表3不同腫瘤總直徑組CLNMR比較

表4 PTMC臨床病理特征與CLNM的多因素分析

Liu等[15]對1928例PTMC患者行預(yù)防性淋巴結(jié)清掃的Mate分析，認(rèn)為對于腫瘤直徑＞0.5 cm、多發(fā)病灶或癌灶侵犯包膜的PMTC患者應(yīng)行PCLND。本研究中也是以癌灶直徑5 mm作為分界點(diǎn)，其CLNMR分別為≤5 mm為21.3%、＞5 mm為44.9%，也證明了這點(diǎn)。因此對于腫塊位于甲狀腺邊緣靠近包膜，或者已經(jīng)突破包膜，或者多灶性，都是PTMC危險(xiǎn)因素。Salter等[16]報(bào)道，多發(fā)病灶PTMC具有侵襲性強(qiáng)特性，頸部淋巴結(jié)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移更容易出現(xiàn)。Park等[17]也證明了上述觀點(diǎn)。本研究中，甲狀腺包膜侵犯者中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移發(fā)生率（61.4%）高于未侵犯者（12.1%），與上述研究結(jié)果相符。

本組研究中只統(tǒng)計(jì)了病灶位置與CLNM的關(guān)系，多因素分析顯示病灶位置與CLNM有關(guān)，這可能是由于本組中標(biāo)本數(shù)量少并僅行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃有關(guān)。位置與頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系有待進(jìn)一步觀察分析。

有研究[18]證實(shí)病灶數(shù)≥3的PTMC，其頸部中央?yún)^(qū)以及頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)更容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。湛喜梅等[19]在2019年對多灶PTMC與CLNM內(nèi)在關(guān)系研究中提到，通過對比，不同腫瘤數(shù)目組間CLNMR有差別；更證實(shí)了不同病灶數(shù)目之間的CLNM的多重比較有意義，因此我們可以知道，甲狀腺微小乳頭狀癌的病灶越多，其CLNMR越高。

2017年，在Liu等[20]對1102例PTMC患者的研究中，將多發(fā)病灶的PTMC且TTD＞1 cm組與其他組進(jìn)行了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的比較，顯示，在多發(fā)病灶PTMC前提下，TTD＞1 cm組的CLNM明顯高于TTD≤1 cm組；而且多發(fā)病灶PTMC且TTD＞1 cm組的甲狀腺腺外侵犯率也是明顯增加的。多發(fā)病灶PTMC且TTD≤1 cm組與單灶PTMC組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此研究報(bào)告提示對于多發(fā)癌灶PTMC且TTD＞1 cm的研究患者，其圍術(shù)期管理方式應(yīng)該與甲狀腺乳頭狀癌相同。本研究中，結(jié)果和其相似，但標(biāo)本量較少，需進(jìn)一步增加標(biāo)本量以及準(zhǔn)確率。

綜上，在臨床中，對于男性患者、多發(fā)病灶且TTD＞1 cm、有甲狀腺被膜侵犯、腫瘤直徑較大的等相關(guān)特征的PTMC患者，建議行PCLND。PTMC患者中，各項(xiàng)檢查以及臨床特征提示有可疑頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，建議行中央?yún)^(qū)+頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。