腸道菌群與多囊卵巢綜合征關(guān)系的研究進(jìn)展

孫瑞蓮，趙 敏

（1.山西醫(yī)科大學(xué)，太原 030001；2.山西省婦幼保健院，太原 030013）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種影響生殖、內(nèi)分泌及代謝的疾病，在育齡期女性中常見。至今其診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成一致，在不同人群中發(fā)病率高達(dá)5%～10%[1]。臨床上不僅存在月經(jīng)不規(guī)律、不孕、多毛、痤瘡等臨床表現(xiàn)，其發(fā)生胰島素抵抗、2型糖尿病、肥胖、血脂異常、心血管及心理健康疾病的風(fēng)險也增加。但至今PCOS的病因與發(fā)病機制仍未明確，目前研究認(rèn)為，某些遺傳基因、神經(jīng)內(nèi)分泌、生活方式在PCOS的病理生理中起到重要作用。

人體共生菌廣泛存在于皮膚、口腔、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及陰道。其中腸道內(nèi)共生菌數(shù)量占主要。一個成年人腸道內(nèi)微生物種有1000多種，1014個細(xì)菌，稱為人類的“第二基因組”[2]。人體正常的腸道菌群對維持機體的健康狀態(tài)起到重要作用，腸道菌群參與維生素合成，促進(jìn)氨基酸及礦物元素吸收，分解機體有毒有害物質(zhì)并促進(jìn)其排出。正常成年人的腸道共生菌群處于動態(tài)平衡。一旦失衡會引起機體各種病理變化，各種疾病的發(fā)病風(fēng)險增加，如炎癥性腸病、糖脂代謝異常、肥胖癥等。近年來，隨著高通量測序的發(fā)展，人們對腸道菌群有了新的認(rèn)識，腸道菌群可能作為環(huán)境因素參與疾病的發(fā)生發(fā)展。

1 腸道菌群與PCOS的臨床表現(xiàn)關(guān)系

1.1 腸道菌群與卵泡發(fā)育

卵泡在多種激素的嚴(yán)密調(diào)控下生長發(fā)育并發(fā)揮生理作用，如雌激素、雄激素、黃體生成素（LH）及卵泡刺激素（FSH）等。至今腸道菌群對卵泡發(fā)育直接影響的相關(guān)文獻(xiàn)報道尚少。有研究[3]表明乳酸桿菌喂養(yǎng)斑馬魚7～28 d后，促進(jìn)了卵母細(xì)胞成熟，排卵率較對照組明顯增加。另有研究[4]表明，在高脂飲食下小鼠的腸道毛螺菌豐度增加，影響卵巢基因的表達(dá)，導(dǎo)致卵母細(xì)胞質(zhì)量下降。一項研究[5]表明雙歧桿菌V9治療的14位PCOS患者，9位患者出現(xiàn)LH、LH/FSH值下降，性激素水平增加。這些研究提示腸道菌群可能和PCOS的卵泡發(fā)育存在相關(guān)性。

1.2 腸道菌群與高雄激素血癥

高雄激素血癥在PCOS發(fā)病中有重要病理生理作用，常見的臨床表現(xiàn)為多毛及痤瘡。研究表明，高雄激素血癥和（或）生化證據(jù)與腸道菌群有一定相關(guān)性。Zhang等[6]研究發(fā)現(xiàn)，雙氫睪酮誘導(dǎo)的PCOS小鼠厚壁菌數(shù)量增多，而大腸擬桿菌數(shù)量減少，并且影響體質(zhì)量、脂肪量，這提示腸道菌群與小鼠高雄激素水平有關(guān)。儲維薇等[7]研究發(fā)現(xiàn)將雄性小鼠的腸道菌群移植到雌性小鼠后，后者的基礎(chǔ)代謝發(fā)生異常，有菌環(huán)境中的小鼠睪酮水平高于無菌環(huán)境中小鼠。這表明腸道微生物影響體內(nèi)睪酮的分泌。Markle等[8]研究表明高雄激素血癥可能通過引起腸道菌富集，從而引起PCOS的胰島素抵抗及代謝異常。另有實驗研究[5]通過對18例PCOS患者及9例健康女性行腸道菌群與臨床參數(shù)做相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)血清睪酮濃度對腸道菌群變化影響最大。有學(xué)者[9]用乳酸雙歧桿菌V9治療PCOS患者可使雄激素水平下調(diào)。腸道菌群的變化與高雄激素密切相關(guān)，對腸道菌群的研究可為PCOS高雄激素的防治提供新思路。

1.3 腸道菌群與胰島素抵抗

高胰島素血癥或胰島素抵抗（insulin resistance，IR）被認(rèn)為是PCOS發(fā)生的重要病理特征之一，可能引發(fā)嚴(yán)重的糖耐量異常及2型糖尿病。超過一半的PCOS患者中存在不同程度的IR及代償性高胰島素血癥。研究表明，IR的發(fā)生與腸道菌群紊亂關(guān)系密切。Zeng等[10]通過比較伴有胰島素抵抗的PCOS患者與健康對照組的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)前者普雷沃氏菌豐度減少，擬桿菌屬增加。腸道菌群可能影響膽汁酸代謝導(dǎo)致胰島素抵抗，Qi等[11]研究表明PCOS患者腸道微生物中的普通擬桿菌顯著升高，可能是通過影響膽汁酸水平合成，進(jìn)而導(dǎo)致白介素22（interleukin-22，IL-22）減少，產(chǎn)生胰島素抵抗，最后導(dǎo)致PCOS。腸道菌群也可使機體產(chǎn)生低度慢性炎癥，Hersoug等[12]認(rèn)為腸道菌群產(chǎn)生的脂多糖入血，引起機體釋放炎癥因子及激活免疫系統(tǒng)，干擾胰島素受體功能，提高血清胰島素水平。另有研究[13]表明腸道菌群及其代謝產(chǎn)物影響PCOS患者胰島素敏感性。Esmaeilinezhad等[14]研究通過給予PCOS患者石榴汁飲品，發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗程度下降，胰島素敏感性增加，血清胰島素水平降低。

1.4 腸道菌群與肥胖

肥胖是PCOS患者常見的表現(xiàn)（體質(zhì)量指數(shù)≥25），而肥胖型PCOS患者中以腹型肥胖（腰圍/臀圍≥0.8）最為常見。肥胖會影響PCOS患者內(nèi)分泌、生殖及心理健康問題的嚴(yán)重程度。PCOS也會進(jìn)一步加重肥胖，形成惡性循環(huán)。腸道菌群多樣性及豐度的改變可能起到重要的作用，研究[15]表明肥胖型PCOS與非肥胖型PCOS及健康對照組相比，擬桿菌/厚壁菌門值明顯升高。Liu等[16]研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者與健康肥胖對照組的腸道菌群相似，并且肥胖型PCOS患者與非肥胖型PCOS患者相比腸道菌群失調(diào)程度更加嚴(yán)重。Kadooka等[17]研究表明加氏乳桿菌顯著減少腹部皮下脂肪面積，降低體質(zhì)量、腰圍和臀圍。PCOS患者腸道菌群與肥胖的作用機制有待進(jìn)一步研究證實。

2 腸道菌群與PCOS治療

2.1 運動

運動可維持腸道微生態(tài)的動態(tài)平衡，降低腸道炎癥，目前運動對腸道菌群影響的機制尚不清楚。運動與腸道菌群的關(guān)系得到廣泛的研究，一項Meta分析[18]表明，運動可改善機體FSH、性激素結(jié)合蛋白、總睪酮水平，而且降低多毛癥狀。Moran等[19]指出強調(diào)體質(zhì)量管理理論。Evans等[20]對高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖癥小鼠進(jìn)行運動干預(yù)，發(fā)現(xiàn)腸道菌群結(jié)構(gòu)明顯改善。Campbell等[21]通過對比運動和不愛運動的高脂模型小鼠腸道菌群和腸道黏膜，發(fā)現(xiàn)運動對腸道菌群和腸道黏膜完整性有積極影響。

2.2 飲食

飲食結(jié)構(gòu)對腸道菌群的影響很大。飲食結(jié)構(gòu)成分的差異對代謝綜合征患者的腸道菌群具有顯著影響[22]。飲食的改變可快速引起腸道菌群豐度的變化。低碳水化合物的飲食可以增加腸道短鏈脂肪酸的含量[23]。高脂低碳水化合物飲食結(jié)構(gòu)下的小鼠的腸道中典型的雙歧桿菌屬（益生菌）豐度顯著減少，糖尿病和肥胖發(fā)生率增加[24]。Moran等[25]發(fā)現(xiàn)血糖生成指數(shù)低的飲食結(jié)構(gòu)下的PCOS患者月經(jīng)周期更規(guī)律，代謝指標(biāo)更趨于正常。Jakubowicz等[26]發(fā)現(xiàn)非肥胖PCOS患者較正常人群更偏愛高糖飲食，而低碳水化合物的飲食干預(yù)對患者排卵有一定改善作用。飲食結(jié)構(gòu)、腸道菌群和PCOS之間存在相關(guān)性，通過改善飲食結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)腸道菌群的方法，可能對PCOS的病情有一定的改善作用。

2.3 益生菌、益生元及合生元

近年來，隨著對腸道菌群的不斷認(rèn)識，微生物制劑在PCOS治療中的運用引起廣泛關(guān)注。越來越多的證據(jù)表明，益生菌、益生元、合生劑是PCOS患者的有效治療選擇[27]。研究[6]表明益生菌可恢復(fù)PCOS小鼠腸道菌群多樣性，改善菌群紊亂，提高小鼠生殖功能。

另一基于人體的研究，將60例PCOS患者隨機分成兩組，分別接受益生菌補充（雙歧桿菌、乳酸菌等）和安慰劑對照試驗，12周后發(fā)現(xiàn)試驗組的性激素結(jié)合蛋白增高，多毛評分值降低[28]，胰島素敏感性增加、極低密度脂蛋白降低[29]，表明益生菌的干預(yù)治療對PCOS患者有一定的效果。

3 小結(jié)

腸道菌群的組成和功能受到多方面因素的影響，如年齡、體質(zhì)量、飲食、運動、免疫、藥物、地域環(huán)境及微生物相互作用等[30]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的高速發(fā)展，我們也意識到腸道菌群動態(tài)平衡可能在PCOS的防治中發(fā)揮重要作用。雖然目前尚沒有實驗發(fā)現(xiàn)，干預(yù)腸道菌群可以防治PCOS，且PCOS的特殊菌種也尚不明確，腸道內(nèi)細(xì)菌與機體的具體作用機制仍不清楚，但這終將成為未來醫(yī)學(xué)上的一大突破，更需要臨床大樣本的前瞻性研究支持。相信未來可將個體化、具有遺傳修飾的微生物群用于PCOS的防治，通過飲食、運動等行為干預(yù)影響腸道菌群有望成為治療疾病的有效方法之一。由此可見，對腸道菌群的深入研究，將為PCOS癥狀及并發(fā)癥的防治提供新的思路。