美洛昔康聯(lián)合英夫利西單抗治療強(qiáng)直性脊柱炎的療效及對血清SOST、BMP-2水平的影響

胡嬌嬌，王濤

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州 511400；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬佛山中醫(yī)院，廣東佛山 528000)

強(qiáng)直性脊柱炎(Ankylosing Spondylitis,AS)是臨床常見的慢性風(fēng)濕性及炎癥性疾病，其治療以藥物為主，包括生物制劑、非甾體抗炎藥等。美洛昔康是AS常用非甾體抗炎藥物，具有顯著的鎮(zhèn)痛、抗炎以及和解熱作用，同時(shí)其腸道反應(yīng)較輕。此外，腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑在 AS的治療中起效迅速，能夠有效改善患者腫脹、疼痛表現(xiàn)[1]。本文探討美洛昔康聯(lián)合英夫利西單抗治療AS的療效及對血清SOST、BMP-2水平的影響，研究TNF-α抑制劑對AS骨結(jié)構(gòu)損傷及病情活動(dòng)的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)《強(qiáng)直性脊柱炎診斷及治療指南》[2]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡>18歲且具備良好治療依從性；未合并脊柱腫瘤、結(jié)核或嚴(yán)重退行性疾?。粚χ委熕幬餆o過敏史。排除標(biāo)準(zhǔn)：納入前1個(gè)月有治療史；脊柱畸形；合并肝、腎等其他器官嚴(yán)重疾病。本研究對象為2016年2月～2018年2月本院收治的64例AS患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法均分為兩組。對照組給予柳氮磺吡啶、美洛昔康等進(jìn)行常規(guī)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合英夫利西單抗，連續(xù)治療30周。觀察組男20例，女12例；年齡22～45歲，平均(29.88±4.76)歲；病程2～6年，平均(4.02±0.59)年。對照組男21例，女11例；年齡21～43歲，平均(28.97±4.65)歲；病程2～7年，平均(3.98±0.60)年。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者知情同意。兩組臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

對照組給予柳氮磺吡啶、美洛昔康等進(jìn)行常規(guī)治療，美洛昔康膠囊，每日早晚各一次，每次1粒(7.5 mg)，溫水吞服；柳氮磺吡啶腸溶片，每日8片(2 g)，分3～4次口服，連續(xù)治療30周，根據(jù)患者病情改善情況可在治療8周后酌情減少藥量。觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合英夫利西單抗，靜脈滴注，劑量為5 mg/kg，第1、2、6周各治療1次，隨后每8周再治療1次，共30周，合計(jì)治療6次。

1.3 觀察指標(biāo)

病情活動(dòng)指標(biāo)：(1)采用VAS評分評價(jià)疼痛情況；(2)BASDAI評分：包括關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、疲倦以及晨僵等維度，共10分，分值越高表明AS病情嚴(yán)重；(3)BASFI評分：包括家務(wù)、穿衣、行走等動(dòng)作，共計(jì)10分，分值高表明功能越差；(4)治療前后血清CRP水平采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELIAS)檢測，ESR參照魏氏法[3]檢測，血清BMP-2、SOST采用ELIAS法檢測；(5)臨床表現(xiàn)：治療前后記錄晨僵時(shí)間；(6)Schober試驗(yàn)：距離越大提示脊柱活動(dòng)度越好；(7)擴(kuò)胸度：直立位下深呼吸第4肋間隙胸圍差。

臨床療效[4]：臨床緩解：腰骶疼痛、腫脹消失，活動(dòng)顯著改善，無晨僵，ESR、CRP恢復(fù)正常；顯效：臨床表現(xiàn)、病情活動(dòng)指標(biāo)均明顯改善，ESR、CRP改善≥50%；有效：臨床表現(xiàn)、病情活動(dòng)指標(biāo)改善≥3項(xiàng)；無效：不及以上標(biāo)準(zhǔn)者。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

治療后兩組病情活動(dòng)指標(biāo)均顯著降低，且觀察組治療后VAS評分、BASFI指數(shù)、BASDAI指數(shù)、ESR與血清CRP顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。治療后兩組臨床表現(xiàn)均顯著改善，且治療后組間晨僵時(shí)間、擴(kuò)胸度、Schober試驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。治療后兩組血清SOST水平顯著升高，BMP-2水平顯著降低，且治療后組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表1 兩組病情活動(dòng)指標(biāo)比較

表2 兩組臨床表現(xiàn)指標(biāo)比較

表3 兩組血清SOST、BMP-2水平比較

觀察組32例中，臨床緩解18例，顯效8例，有效4例，無效2例，治療總有效率為93.75%；觀察組32例中，臨床緩解14例，顯效6例，有效6例，無效6例，治療總有效率為81.25%，兩組總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療期間，觀察組出現(xiàn)肝功能異常3例，消化道反應(yīng)5例，皮膚反應(yīng)2例，白細(xì)胞減少2例；對照組出現(xiàn)肝功能異常2例，消化道反應(yīng)3例，皮膚反應(yīng)2例，白細(xì)胞減少1例，兩組不良反應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

AS是青少年最常見的慢性炎性關(guān)節(jié)炎，炎性侵犯包括骶髂關(guān)節(jié)、中軸脊柱關(guān)節(jié)、外周大關(guān)節(jié)以及脊柱旁軟組織等，表現(xiàn)為不同程度的腰背部疼痛以及活動(dòng)功能受限?？诜晴摅w抗炎藥、抗風(fēng)濕藥物是AS常用治療方案，一定程度上能夠改善臨床癥狀，降低炎癥反應(yīng)。但研究顯示，對于活動(dòng)度較高者，因其關(guān)節(jié)骨質(zhì)受TNF-α高表達(dá)的影響而處于持續(xù)破壞狀態(tài)，因此單純的抗炎鎮(zhèn)痛療效具有一定局限性[5]。因此，TNF-α抑制劑的使用以及糾正AS患者骨破壞對AS的預(yù)后具有重要意義。

英夫利西單抗屬于TNF-α抑制劑，能夠下調(diào)血清、關(guān)節(jié)滑膜組織的TNF-α-mRNA表達(dá)，抑制炎癥因子介導(dǎo)的骨破壞作用，改善中軸與肌腱端病變。同時(shí)，英夫利西單抗能夠下調(diào)白細(xì)胞介素、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子及干擾素的合成，降低細(xì)胞間黏附分子的表達(dá)水平，進(jìn)一步減少金屬蛋白酶的合成，以降低關(guān)節(jié)損傷[6]。AS患者骨損害包括骨丟失以及新骨形成兩個(gè)過程，病灶中骨贅形成也是導(dǎo)致其疼痛癥狀與功能受限的主要原因之一[7]。近年有報(bào)道認(rèn)為，英夫利西單抗不僅能抑制AS患者的炎性反應(yīng)，還對機(jī)體骨形成生物活性具有抑制作用，能延緩骨增生[8]。SOST基因缺失與突變會(huì)導(dǎo)致人體骨骼的過度生長，BMP-2是骨形態(tài)發(fā)生蛋白家族的重要成員，能刺激前體細(xì)胞分化為肥大軟骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞以及成骨細(xì)胞[9]。而TNF-α在關(guān)節(jié)滑膜中能誘導(dǎo)BMP-2表達(dá)，使BMP信號通路激活，加快關(guān)節(jié)骨贅生成。本研究治療后觀察組SOST水平高于對照組，BMP-2水平低于對照組(P<0.05)，也證實(shí)了上述機(jī)制的作用。因此筆者認(rèn)為，TNF-α抑制劑英夫利西單抗能通過下調(diào)BMP-2表達(dá)、上調(diào)SOST表達(dá)，以降低關(guān)節(jié)骨贅生成，降低骨結(jié)構(gòu)損傷。