44例假性醛固酮減少癥Ⅰ型臨床分析并文獻復習

綦奕穎，吳道奇

(重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院，重慶 400014)

假性醛固酮減少癥(pseudohypoaldosteronism，PHA)，又稱醛固酮不敏感綜合征或假性低醛固酮血癥，是一種發(fā)生于新生兒期及嬰兒期的罕見失鹽綜合征，由Cheek D B和Perry J W于1958年首次報道，又稱Cheek-Perry綜合征[1]。PHA分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，PHAⅠ又可分為多臟器缺陷型和單純腎型[2]。單純腎型PHAⅠ為常染色體顯性遺傳病，其腎小管鹽皮質(zhì)激素受體(MCR)對醛固酮不敏感，鈉鹽丟失，病變局限于腎臟，表現(xiàn)為脫水、低鈉血癥和高鉀血癥等電解質(zhì)紊亂，病情較輕者可隨年齡增長自行緩解[3-4]。多臟器型PHAⅠ系常染色體隱性遺傳病，其發(fā)病機制與編碼上皮細胞鈉離子通道(ENaC)亞基的基因突變有關[5-6]，表現(xiàn)為低鈉血癥、高鉀血癥、脫水和代謝性酸中毒等，也可合并呼吸道感染、膽汁淤積和皮疹等[7]。PHAⅠ起病年齡較小，臨床癥狀多樣化且不典型，極易誤診漏診，確診需基因檢測。筆者總結分析44例PHAⅠ的臨床特點，為臨床早期診斷、及時治療提供參考。

1 資料和方法

回顧性分析重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院建院至2018年6月從住院患兒病案中搜集的住院確診為PHAⅠ的病例4例，同時從PubMed、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫中檢索明確報道的PHAⅠ病例40例(檢索時間從建庫至2018年6月，語種限中文和英文，排除重復報道的病例)[8-31]，合并后共44例患兒(通過相關臨床表現(xiàn)及基因檢測確診為PHAⅠ)，分析其臨床表現(xiàn)、發(fā)病特點及診療經(jīng)過等。

2 結果

2.1 發(fā)病特點及臨床表現(xiàn)

44例患兒發(fā)病年齡均較小(0～2.6個月)，平均為10.2 d，高峰在生后1周左右。發(fā)病時均有不同程度的多種臨床表現(xiàn)，其中電解質(zhì)紊亂(高血鉀、低血鈉)(100%)、多尿(79.5%)、脫水(65.9%)、神萎/反應差(31.8%)、體質(zhì)量不增/生長受限(29.5%)、皮疹/色素沉著(29.5%)、腹瀉(27.3%)、代謝性酸中毒(22.7%)、拒食/納差(20.5%)、吐奶(15.9%)、心律失常(13.6%)、反復呼吸道感染(11.4%)、煩躁/易哭吵(6.8%)、發(fā)熱(4.5%)、抽搐(4.5%)。

2.2 實驗室檢查特點

44例患兒實驗室檢查示均有高血鉀(K+最高為10.49 mmol/L)、低血鈉(Na+最低為114.40 mmol/L)的顯著特點；血氣分析示10例有不同程度的代謝性酸中毒；尿、大便、汗腺和唾液中鈉鉀比值增大；腎小球濾過率正常；醛固酮、腎素活性升高；基因檢測突變分別為SCNN1A、SCNN1B、SCNN1G及NR3C2。

2.3 基因突變類型分布

5例單純腎型PHAⅠ中有4例未提供相關基因檢測結果，39例多臟器型PHAⅠ中有1例未發(fā)現(xiàn)基因突變，共計39例有相關基因突變檢測結果，包括SCNN1A突變29例、SCNN1B突變6例、SCNN1G突變3例、NR3C2突變1例(單純腎型)。

2.4 誤診情況

44例患兒病初均有誤診，誤診率較高。由于PHAⅠ臨床表現(xiàn)復雜多樣，臨床上易被誤診為先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)、先天性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、醛固酮減少癥、新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)、繼發(fā)型PHA、Ⅳ型腎小管酸中毒、消化道畸形、18羥化酶缺乏等疾病。PHAⅠ與常見誤診相關疾病的鑒別診斷見表1[8]。

表1 PHAⅠ與常見誤診疾病的鑒別診斷

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸

PHAⅠ患兒存在住院時間較長、需多次搶救、腹膜透析、血液凈化以及因反復呼吸道感染多次住院治療等問題。尤其多臟器型PHAⅠ病情較重，生后即可出現(xiàn)失鹽癥狀，可發(fā)生致死性高鉀血癥，易發(fā)生下呼吸道感染，表現(xiàn)為反復發(fā)作的呼吸困難、發(fā)熱、呼吸急促及三凹征，需補充大劑量鉀鹽以代償嚴重的多臟器失鹽。多臟器型PHAⅠ在新生兒期起病，急性期面臨的問題主要是電解質(zhì)紊亂，特別應警惕高血鉀，早期累及呼吸系統(tǒng)等腎外系統(tǒng)的表現(xiàn)尚不明顯，搶救不及時，可能危及生命。遠期隨訪發(fā)現(xiàn)，腎外表現(xiàn)可能逐一顯現(xiàn)，影響患兒生活質(zhì)量及增加住院概率。本研究中，5例單純腎型PHAⅠ患兒病情均較輕，經(jīng)治療后預后均較好。其中，4例未提供相關基因檢測結果，1例為NR3C2突變；5例患兒經(jīng)高鈉飲食后，低鈉、高鉀和酸中毒得到糾正，經(jīng)低鉀飲食等對癥治療后病情好轉(zhuǎn)。39例多臟器型PHAⅠ患兒中，5例由于搶救或治療不及時，因高鉀、酸中毒、脫水無法糾正或繼發(fā)感染等多種危險因素出現(xiàn)導致多器官衰竭而死亡，基因檢測均提示為SCNN1A突變(純合突變3例，雜合突變2例)；3例經(jīng)過多次糾酸、補鈉、腹膜透析、血液凈化等搶救后，達到臨床痊愈，均為SCNN1A突變(純合突變2例，雜合突變1例)；14例經(jīng)長期補鈉及口服降鉀樹脂后電解質(zhì)保持平穩(wěn)，包括無基因突變1例，SCNN1A突變8例，SCNN1B突變2例，SCNN1G突變 3例；17例在長期補鈉及口服降鉀樹脂情況下仍間斷出現(xiàn)失鹽癥狀、電解質(zhì)不穩(wěn)定，并伴有呼吸道感染或皮疹等癥狀，包括SCNN1A突變13例，SCNN1B突變4例。

3 討論

PHAⅠ是臨床上罕見的一種失鹽綜合征，為常染色體隱性或顯性遺傳。多在新生兒期發(fā)病，可于生后數(shù)小時出現(xiàn)癥狀，存在嚴重電解質(zhì)紊亂，主要表現(xiàn)為致死性高血鉀、低血鈉，以反復嘔吐、腹瀉、渴感減退或消失、多尿、脫水、酸中毒及生長發(fā)育落后為主要癥狀，有的則在限鹽或應用醛固酮拮抗劑后才出現(xiàn)癥狀。其中，累及多臟器的為常染色體隱性遺傳的多臟器型，僅累及腎臟的為常染色體顯性遺傳的單純腎型。

3.1 PHAⅠ病因及發(fā)病機制

PHAⅠ的病因為靶器官(腎小管、唾液腺、汗腺和結腸)上的醛固酮受體缺乏或醛固酮與其受體結合減少或完全不能結合，分子生物學及分子生物化學的進一步研究發(fā)現(xiàn),PHA的病因?qū)W基礎是由基因決定的細胞膜上鈉通道功能障礙。其發(fā)病機制：人體內(nèi)水鈉代謝平衡受醛固酮的調(diào)控。醛固酮的作用通過醛固酮受體(MR)傳導。MR由NR3C2基因編碼。NR3C2基因定位染色體4q31.1，含有10個外顯子。MR信號通路通過激活阿米洛利敏感的ENaC儲存細胞內(nèi)鈉[9]。ENaC含有α、β和γ三個亞基，只有當這三個亞基同時表達才可獲得最大的鈉通透性[8]，分別由SCNN1A(定位12P13染色體)、SCNN1B及SCNN1G(定位16p12)三個基因編碼，與常染色體隱性遺傳病相關，這些基因突變不僅可影響腎臟，還可影響唾液腺、結腸、汗腺和呼吸道[9-10]。因此，單純腎型PHAⅠ是由于NRA3C2突變，導致MR數(shù)量或功能缺陷；多臟器型PHAⅠ是由于ENaC的α或β亞基基因失活性突變，導致存在ENaC的組織器官鈉離子轉(zhuǎn)運缺陷。由于遺傳缺陷、靶組織皮質(zhì)激素缺陷或細胞功能障礙損害了醛固酮的作用，導致鹽皮質(zhì)激素受體減少或缺乏。由于醛固酮作用的減弱，遠端腎單位對鈉的主動重吸收障礙，致鈉從尿中大量流失，氧和水的重吸收明顯減少，最終導致失鹽表現(xiàn)。另外，由于鈉的主動重吸收障礙致腎小管腔內(nèi)負電位差降低，遠端腎單位主動分泌H+和被動排泌K+功能發(fā)生障礙，導致尿酸化形成堿性尿和鉀排出障礙引起高鉀血癥、酸中毒。

3.2 PHAⅠ臨床表現(xiàn)分析

通過對本研究中44例PHAⅠ進行分析，可將PHAⅠ的臨床表現(xiàn)總結為高血鉀、低血鈉、代謝性酸中毒等，可伴有嘔吐、腹瀉、脫水、渴感減退或消失等；如未經(jīng)正規(guī)治療及時糾正電解質(zhì)紊亂，可出現(xiàn)嗜睡、低體溫、循環(huán)衰竭、喂養(yǎng)困難、體質(zhì)量不增、生長發(fā)育落后等；部分患兒還會出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)病變。血液生化檢查呈低鈉、低氯和高鉀，伴或不伴酸中毒，同時存在高血漿腎素活性及高醛固酮血癥為PHAⅠ的特征性改變。不同患兒受累的靶器官不盡相同，失鹽程度不一，多因高尿鈉引起多尿、低滲或等滲性脫水、嚴重電解質(zhì)紊亂，如未及時采取有效治療，多因脫水或繼發(fā)感染而死亡。

3.2.1 單純腎型 單純腎型PHAⅠ發(fā)生于新生兒期及嬰兒期，隨著年齡的增長，病情會有所改善。患兒表現(xiàn)為口渴、多飲、惡心嘔吐、脫水、厭食、體質(zhì)量下降、軟弱無力、心律不齊、生長發(fā)育停滯等。反復脫水可以引起休克、昏迷。嬰兒期后生長發(fā)育停滯更明顯，易出現(xiàn)低血容量、低血壓、類似真性醛固酮缺乏癥。幼兒期高鉀血癥僅表現(xiàn)出嘔吐的癥狀，生長發(fā)育停滯可能是此型患兒的唯一體征。年長兒可出現(xiàn)嗜鹽的表現(xiàn)，高血鉀可引起室上性或室性心動過速等心律失常表現(xiàn)，嚴重者心臟停搏而導致死亡。

3.2.2 多臟器型 多臟器型PHAⅠ發(fā)生于新生兒期及嬰兒期，可持續(xù)至成人。臨床表現(xiàn)與單純腎型PHAⅠ類似，癥狀更為嚴重，生后可迅速出現(xiàn)失鹽的表現(xiàn)。合并呼吸、消化系統(tǒng)及皮膚癥狀，表現(xiàn)為反復呼吸困難、發(fā)紺、肺部濕啰音、腹瀉、多汗等。

3.3 PHAⅠ的診斷依據(jù)

PHAⅠ可通過相關臨床表現(xiàn)結合基因檢測確診。相關臨床表現(xiàn)：(1)低鈉、高鉀血癥，低氯等，部分患兒可有酸中毒；(2)大小便、汗腺和唾液中排鈉增多，唾液呈咸味，尿中醛固酮排量增大；(3)生長落后、體質(zhì)量減輕；(4)喂食困難，尤其是伴有肌肉痙攣和肌張力減退者；(5)反復發(fā)作性急性呼吸困難、咳嗽和哮喘；(6)血漿腎素活性(PRA)和醛固酮醛縮酶(ALD)明顯增高；(7)對外源性鹽皮質(zhì)激素治療無反應。

3.4 PHAⅠ相關鑒別診斷

3.4.1 真性低醛固酮血癥 獲得性原發(fā)性醛固酮缺乏癥表現(xiàn)為失鹽，多為腎上腺皮質(zhì)功能減退，血皮質(zhì)醇和尿17-羥皮質(zhì)類固醇均降低，血漿醛固酮降低。

3.4.2 失鹽綜合征 如21-羥化酶缺乏癥、18-羥化酶缺乏癥，除有失鹽表現(xiàn)外，同時有外生殖器發(fā)育異常，即女性男性化或男性假性性早熟，血漿腎素活性和醛固酮濃度往往低于正常水平。血促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)明顯升高而血漿皮質(zhì)醇明顯降低，臨床上用皮質(zhì)醇治療有效。

3.4.3 腎性失鹽性腎炎 腎性失鹽性腎炎多有原發(fā)病的病因，多為成人起病，患者可表現(xiàn)為低血鈉、脫水，但不屬于遺傳病。

3.4.4 腎小管性酸中毒 腎小管性酸中毒除低血鈉外，尚有低血鈣、高血氯、低血鉀等，可與PHAⅠ鑒別。

3.5 PHAⅠ的治療方案分析

PHAⅠ的基本治療為補充氯化鈉，糾正酸中毒和高鉀血癥。絕大多數(shù)患者可在2歲左右停止治療。治療有效的指標為患者的失鹽狀態(tài)糾正，渴感恢復，生長發(fā)育恢復正常，血漿腎素活性和血醛固酮濃度下降或恢復正常。

3.5.1 補鈉 補鈉量8～50 mmol/(kg·d)，達到鈉平衡。隨著年齡增長，補鈉量逐漸減少；大多數(shù)患兒2歲時可停止補鈉，在飲食中增加氯化鈉量。在病情危急時應靜脈補充生理鹽水或3%高滲鹽水。

3.5.2 高鉀血癥的治療 血鉀過高常引起嚴重心律不齊或停搏，此時應采取緊急措施進行搶救：(1)靜脈滴注的10% GS或生理鹽水10 mL/kg，中途加胰島素0.15～0.20 U/kg，靜脈滴注時間>2 h，促使血鉀轉(zhuǎn)入細胞內(nèi)；(2)采用腹膜透析或血液凈化；(3)多臟器型PHAⅠ應給予低鉀飲食0.6 mmol/(kg·d)，限制含鉀藥物和食物，避免輸注庫存血；(4)10%葡萄糖酸鈣1～2 mL/kg+等量10% GS；(5)5% NaHCO33～5 mL/kg，可重復2～3次；(6)鉀離子交換樹脂亦有助于降低血鉀[11]。

PHAⅠ臨床上罕見，其確診依據(jù)只有基因檢測，但基因檢測時間較長。PHAⅠ起病急，病情重，臨床表現(xiàn)多樣化，因臨床醫(yī)師認識不夠，極易發(fā)生誤診及延誤治療的情況。多數(shù)患兒因高尿鈉引起多尿、低滲或等滲性脫水、嚴重電解質(zhì)紊亂，如致死性高血鉀等出現(xiàn)病情危重及嚴重并發(fā)癥時，很可能因搶救不及時而危及生命。致死性高血鉀需通過透析、血液凈化等搶救治療，不僅風險高，也增加了治療費用。若能通過總結PHAⅠ的臨床表現(xiàn)及發(fā)病特點，對疾病進行早期預測，盡早進行基因突變的篩查，及時給予有效降鉀、補鈉、補液、糾酸等對癥支持治療，或可挽救患兒生命。本研究通過對目前已確診病例的綜合分析及總結，對PHAⅠ病例進行學習及歸納，對提高臨床醫(yī)師對疾病的認識及早期識別能力，具有重要臨床意義。