“運(yùn)動(dòng)模擬藥”是不可阻擋的潮流嗎？

編譯 莫莊非

生物學(xué)家羅納德·埃文斯似乎正引領(lǐng)一輪通過“以藥代煉”提高身體機(jī)能的浪潮，神奇的健康革命正在進(jìn)行中。

新革命緣起于一種名為GW1516的藥物，其于20世紀(jì)90年代初由英國葛蘭素史克公司聯(lián)合其他機(jī)構(gòu)共同研發(fā)，原本旨在幫助治療各類心血管疾病以及糖尿病和肥胖癥等病癥，然而如今的它卻成了一款炙手可熱的“運(yùn)動(dòng)模擬藥”——自行車競速者、跑步運(yùn)動(dòng)員、拳擊手、健美健體的人都了解它，其中很多人（尤其是健美運(yùn)動(dòng)員）還使用了GW1516來讓自己的身材和機(jī)能更上一層樓。當(dāng)然，大多數(shù)正規(guī)的競技體育比賽都禁止運(yùn)動(dòng)員服用此藥。

運(yùn)動(dòng)模擬藥的故事始于2002年。當(dāng)時(shí)在加州索爾克研究所工作的羅納德·埃文斯（Ronald Evans）正圍繞小鼠的身體機(jī)能開展一些實(shí)驗(yàn)。他將GW1516喂給健康狀況較差的小鼠，原本預(yù)期藥物會(huì)對(duì)它們的脂肪代謝產(chǎn)生一定影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)服藥小鼠在跑步輪上的運(yùn)動(dòng)里程是對(duì)照組小鼠的2倍。“肥宅”小鼠竟轉(zhuǎn)變?yōu)槟土π汀芭芸汀?。從那以后，埃文斯便長期致力于GW1516的研究——不僅僅是要讓它科學(xué)地助力精英運(yùn)動(dòng)員，更希望令其惠及廣大人民群眾。

我們都知道運(yùn)動(dòng)確實(shí)是最好的健康藥物。讓你的身體動(dòng)起來，即便只是少量活動(dòng)，你也可因此獲益，你的筋骨會(huì)更強(qiáng)健，頭腦也變得更機(jī)敏?？扇绻隳芡ㄟ^服下某種藥丸而無須任何體育活動(dòng)來收獲和運(yùn)動(dòng)差不多的健康益處的話，會(huì)發(fā)生什么事情？這個(gè)問題——以及埃文斯圍繞GW1516開展的工作——掀起了藥物探索的新運(yùn)動(dòng)。隨著埃文斯等人的研究成果越來越接近臨床，關(guān)于如何使用此類療法的爭論也越發(fā)激烈。但無論如何，一場醫(yī)療保健革命正在進(jìn)行中。

許多人都把鍛煉當(dāng)作一種減重手段，但運(yùn)動(dòng)的好處遠(yuǎn)不止于此。鍛煉幾乎在挑戰(zhàn)人體的每個(gè)器官，刺激細(xì)胞生長和修復(fù)，還會(huì)引起新陳代謝的廣泛變化，從而預(yù)防肥胖和新陳代謝異常（如糖尿病和癌癥），其他方面的好處還包括改善心血管系統(tǒng)狀態(tài)，提升認(rèn)知能力、記憶力和情緒水平，甚至延長壽命。

然而，我們大多數(shù)人的運(yùn)動(dòng)量都不夠。曾有研究團(tuán)隊(duì)招募了來自超過100個(gè)國家（地區(qū)）的成年志愿者開展大規(guī)模調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)31%的人缺乏鍛煉。世界衛(wèi)生組織建議人們每周至少進(jìn)行2.5小時(shí)的適度運(yùn)動(dòng)，但在現(xiàn)實(shí)生活中，全世界1/4的人口根本做不到這一點(diǎn)。

也沒有人能就此給出行之有效的補(bǔ)救方案。埃文斯表示，單純口頭鼓勵(lì)人們多吃健康食物多做運(yùn)動(dòng)是行不通的。我們大多數(shù)人都會(huì)因?yàn)楦鞣N原因難以自由決定自己的運(yùn)動(dòng)量。埃文斯表示，將運(yùn)動(dòng)放在藥丸中，“將使不便運(yùn)動(dòng)的人獲得一些好處”。

首先需要弄清楚體育鍛煉是如何發(fā)揮作用的。在這方面，我們所了解的大多數(shù)內(nèi)容都是關(guān)于有氧耐力訓(xùn)練的。這是因?yàn)橹荚谔骄窟\(yùn)動(dòng)生理學(xué)的實(shí)驗(yàn)大部分開展于小鼠和大鼠群體，它們善于在輪子里頭進(jìn)行耐力跑，但相當(dāng)不愿意去做無氧的舉重物。

肌肉就像控制調(diào)度的中心，承載著某些蛋白質(zhì)，而這些蛋白質(zhì)可以感知人體活動(dòng)的增加，并通過推動(dòng)廣泛的生理變化來應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)。諸如能量水平下降或肌肉收縮產(chǎn)生大量鈣離子之類的信號(hào)，這可觸發(fā)信使分子的釋放。釋放的信使分子流向各個(gè)器官，并引發(fā)其中一系列反應(yīng)，例如，它們可能要求大腦生長出新的神經(jīng)元，或刺激骨骼變得更強(qiáng)壯。

埃文斯所構(gòu)想的“運(yùn)動(dòng)模擬藥”若要復(fù)制上述過程，就必須與大多數(shù)普通藥物大不相同。藥物都是靶向負(fù)責(zé)人體內(nèi)特定工作的蛋白質(zhì)的小分子，能幫助蛋白質(zhì)更快地完成任務(wù)或停止工作。例如，他汀類藥物可抑制制造膽固醇所需的蛋白質(zhì)，因此有助于降低我們血液中的膽固醇水平。

而埃文斯使用的GW1516靶向一種稱為“過氧化物酶體增殖物激活受體”（PPARdelta）的蛋白質(zhì)。他形容PPARdelta是一個(gè)“輕觸后即可激活廣泛遺傳程序的主開關(guān)”，隨即產(chǎn)生的影響包括改變肌肉的組成——降低快肌纖維（運(yùn)動(dòng)時(shí)收縮速度快且有力，爆發(fā)力強(qiáng)，但持久力較差，是速度和力量的肌纖維基礎(chǔ)）的含量，增加慢肌纖維（收縮速度慢，力量小，但持久力較強(qiáng)，是耐力的肌纖維基礎(chǔ)）的比例。此外，PPARdelta還會(huì)促使機(jī)體從消耗糖類切換至燃燒脂肪。

2012年，波士頓達(dá)納-法伯癌癥中心的布魯斯·斯皮格曼（Bruce Spiegelman）發(fā)現(xiàn)了肌肉在運(yùn)動(dòng)時(shí)釋放的一種激素，并將其命名為鳶尾素（irisin）。它是一個(gè)傳遞信息的化學(xué)信使，能傳遞信息給身體各個(gè)部位，令其進(jìn)入鍛煉模式。對(duì)于肥胖小鼠來說，鳶尾素水平升高將使其體內(nèi)那些不活躍的白色脂肪轉(zhuǎn)化為可高效燃燒的棕色脂肪——即便是在高脂飲食下，動(dòng)物的體重也因鳶尾素而減輕。2018年，斯皮格曼和同事還闡清了鳶尾素觸發(fā)骨骼變化的機(jī)制。

另一方面，英國南安普敦大學(xué)的阿里·塔瓦索利（Ali Tavassoli）發(fā)現(xiàn)了一種稱為“化合物14”的小分子，它可間接激活一種名為腺苗酸活化蛋白激酶（AMPK）的代謝傳感器。為驗(yàn)證化合物14能否取得對(duì)代謝紊亂的良好治療效果，他和同事給小鼠安排高脂飲食，小鼠因此變得肥胖并出現(xiàn)了類似糖尿病的癥狀，接著，他們又讓小鼠服用化合物14。塔瓦索利表示：“結(jié)果使我們感到震驚?！狈没衔?4僅僅7日后，小鼠體重減輕，糖尿病癥狀消失。相比小鼠，使用二甲雙胍治療糖尿病（作用途徑與化合物14類似）的患鼠體重反倒增加了。

塔瓦索利和同事在一項(xiàng)研究中指出，化合物14似乎對(duì)小鼠的代謝進(jìn)行了“徹底的重新編程”，它們脂肪細(xì)胞的基因表達(dá)模式不再表征肥胖，而是與正常體重的小鼠相似。

埃文斯樂觀地認(rèn)為，人類與小鼠等動(dòng)物沒區(qū)別——如果激活PPARdelta或其他相似的“遺傳程序的主開關(guān)”，我們的身體將重啟運(yùn)動(dòng)的生理過程。用他的話說，按下此類開關(guān)可能就是從超重“肥宅”轉(zhuǎn)向運(yùn)動(dòng)“達(dá)人”所需的全部。

鍛煉大腦

不過其他研究人員對(duì)此提出異議。斯皮格曼認(rèn)為：“所謂的‘運(yùn)動(dòng)模擬藥’概念——服下幾粒藥丸就實(shí)現(xiàn)等價(jià)于鍛煉的健康效果——是荒謬的。”斯皮格曼有兩個(gè)重要的反對(duì)觀點(diǎn)。其一，運(yùn)動(dòng)類型多種多樣，每種運(yùn)動(dòng)起到的生理作用也不盡相同，這些生理作用所涉及的分子途徑過于多樣和復(fù)雜，某種單一藥物根本無法打通全部途徑。來自澳大利亞天主教大學(xué)的運(yùn)動(dòng)生理學(xué)專家約翰·霍利（John Hawley）同意斯皮格曼的說法：“永遠(yuǎn)不會(huì)出現(xiàn)一種能替代運(yùn)動(dòng)的藥物。這是不可能發(fā)生的事情?！?/p>

以運(yùn)動(dòng)對(duì)精神健康的助益為例。有證據(jù)表明，鍛煉肌肉能幫助人體清除血液里一種叫作犬尿氨酸（與抑郁癥和精神疾病有關(guān)）的壓力標(biāo)志物。而在霍利看來，藥物根本帶不來環(huán)湖騎行或野外長跑所能帶來的情緒提升。“我認(rèn)為沒有任何藥物可做得到這一點(diǎn)。”

斯皮格曼的第二個(gè)擔(dān)憂在于副作用。此前關(guān)于GW1516的研究之所以被叫停，原因就在于人們發(fā)現(xiàn)長期給予高劑量GW1516的小鼠會(huì)患上腫瘤。塔瓦索利擔(dān)心，如果人們?cè)谶€沒完全了解GW1516的情況下就貿(mào)然服用此藥以促進(jìn)新陳代謝，可能會(huì)面臨癌癥風(fēng)險(xiǎn)。

佛羅里達(dá)大西洋大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家亨利埃特·范普拉格（Henriette van Praag）給小鼠提供了一種通過與化合物14相同途徑激活A(yù)MPK的化合物，過了一周，她發(fā)現(xiàn)用藥小鼠的肌肉和大腦都因此受益，然而兩周后，盡管小鼠的肌肉看起來仍狀態(tài)不錯(cuò)，但其認(rèn)知水平卻慘不忍睹：它們的大腦炎癥加劇，走迷宮時(shí)表現(xiàn)更糟糕。范普拉格解釋道，運(yùn)動(dòng)結(jié)束后，機(jī)體會(huì)根據(jù)自己的生理狀況隨時(shí)間分配益處，但“這對(duì)藥丸來說是極高的要求”。

范普拉格和塔瓦索利建議將運(yùn)動(dòng)模擬藥用作臨時(shí)輔助，給短期內(nèi)難以正常運(yùn)動(dòng)的人——例如，剛經(jīng)歷完手術(shù)的康復(fù)者，以及生活在失重環(huán)境里的宇航員——提供健康替代方案。塔瓦索利表示：“理想的方式是短期用藥，在恢復(fù)運(yùn)動(dòng)能力后積極鍛煉并停用該化合物?！?/p>

另一方面，斯皮格曼對(duì)運(yùn)動(dòng)藥的構(gòu)想顯然還有更宏大的畫面。在他看來，這種藥有望帶來針對(duì)從骨質(zhì)疏松癥到肝病等一系列疾病的全新治療方法。

斯皮格曼相信運(yùn)動(dòng)藥在治療包括阿爾茨海默病在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病方面前景廣闊。有氧耐力運(yùn)動(dòng)對(duì)大腦有著很大影響，可增加血液流量，改善神經(jīng)元的健康狀況和連通性，甚至還能觸發(fā)海馬體（與記憶有關(guān)的大腦區(qū)域）內(nèi)新神經(jīng)元的形成——事實(shí)上，這也是已知的唯一方法。斯皮格曼發(fā)現(xiàn)，鳶尾素的前體可到達(dá)大腦，影響與神經(jīng)發(fā)生有關(guān)的基因表達(dá)。他與麻省總醫(yī)院的克里斯蒂安·蘭（Christiane Wrann）合作，研究了鳶尾素對(duì)神經(jīng)發(fā)生和認(rèn)知的影響，并成立了一家小公司，旨在圍繞鳶尾素基藥物開展臨床試驗(yàn)。

超越運(yùn)動(dòng)

范普拉格目前正研究另一種分子——組織蛋白酶b（cathepsinb）。她已經(jīng)在小鼠、靈長類動(dòng)物和人類中證明了組織蛋白酶b與運(yùn)動(dòng)后的記憶增強(qiáng)有關(guān)。范普拉格表示這項(xiàng)研究有望為存在認(rèn)知問題的群體量身定制治療方案，例如監(jiān)測運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)的生物分子的水平，并在必要時(shí)促進(jìn)它們的生長。

目前，埃文斯正遵循與斯皮格曼相同的方法，開發(fā)用于治療特定疾病的藥物。這是因?yàn)榫C合促進(jìn)健康的藥物是無法獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)的。埃文斯表示：“讓某種藥物獲批的唯一方法就是讓它具備治療疾病的能力?！?/p>

埃文斯是位于馬薩諸塞州波士頓Mitobridge公司的科學(xué)顧問。該公司正開發(fā)兩種靶向PPARdelta的藥物，用于治療急性腎臟疾病，以及杜興氏肌肉營養(yǎng)不良癥（一種性聯(lián)隱性遺傳肌肉萎縮病，常見于男性，簡稱DMD）。這兩種藥物的工作方式與GW1516類似。在小鼠身上進(jìn)行的測試顯示它們對(duì)治療DMD頗有助益，而在人類群體中開展的I期臨床試驗(yàn)也表明它們是安全的。兩種藥物目前都處于II期臨床試驗(yàn)階段，研究人員正評(píng)估它們能否有效治療人類疾病。

埃文斯認(rèn)為，只要有能力靶向PPARdelta的某種藥物被批準(zhǔn)用于治療某種疾病，那么至少美國的醫(yī)生就可以自由地將其納入“處方外”處方——也就是把它用于治療其他任意疾病，這自然也給綜合促進(jìn)健康問題藥物帶來了便利。

對(duì)于某些人來說，運(yùn)動(dòng)模擬藥盛行的未來場景有些嚇人。范普拉格認(rèn)為，解決現(xiàn)代人普遍缺乏運(yùn)動(dòng)的問題的方式應(yīng)該是重新設(shè)計(jì)一套支持體育鍛煉的社會(huì)體制，例如：修建更多的自行車道，宣傳推廣體育運(yùn)動(dòng)的益處?；衾麚?dān)心，運(yùn)動(dòng)藥可能會(huì)適得其反，因?yàn)樗坪踅o了人們一個(gè)懶惰的借口。

但埃文斯認(rèn)為此類說法沒有抓住重點(diǎn)。在他看來，廉價(jià)的垃圾食品和含糖量很高的飲料促使人們的新陳代謝變慢，高科技公司通過人工智能的精確判斷把我們和電子屏幕牢牢捆綁，努力讓人類擺脫這種生活方式而去擁抱更健康的體育鍛煉雖然是非常正確的目標(biāo)，但終究會(huì)以失敗告終。

埃文斯堅(jiān)信以藥代煉是大勢所趨，是未來社會(huì)的必然產(chǎn)物，面對(duì)各種健康問題和慢性疾病，我們不應(yīng)等著它們上門，而是該提前做自我治療。

資料來源NewScientist