胰淀素在神經(jīng)系統(tǒng)和認(rèn)知功能中的作用

張雨瀟，嚴(yán)鴻飛，嚴(yán) 超，季衛(wèi)東，劉 帥,3

(1.上海市腦功能基因組學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(教育部)華東師范大學(xué)附屬精神衛(wèi)生中心心理與認(rèn)知科學(xué)學(xué)院 華東師范大學(xué), 上海 200062 2.上海市長(zhǎng)寧區(qū)精神衛(wèi)生中心，上海 200335；3.紐約大學(xué)-華東師范大學(xué)腦與認(rèn)知科學(xué)聯(lián)合研究中心(上海紐約大學(xué))，上海 200062)

參與中樞調(diào)控的重要外周信號(hào)包括瘦素、胰島素、胰淀素等[1-2]。其中胰淀素對(duì)攝食行為和認(rèn)知功能的重要影響正越來越受到關(guān)注。胰淀素是隨胰島素一起分泌的一種肽類，類似于胰島素，能降低血糖濃度并作為飽腹信號(hào)，其受體在外周和中樞神經(jīng)都有廣泛表達(dá)[3-4]。不少研究發(fā)現(xiàn)胰淀素與情緒以及阿爾茲海默癥(Alzheimer’s disease, AD)之間存在一定聯(lián)系[5-7]，因此認(rèn)為胰淀素是調(diào)控?cái)z食、能量平衡與認(rèn)知功能的關(guān)鍵因素之一，同時(shí)胰淀素受體也可以作為認(rèn)知障礙治療上的一個(gè)重要潛在靶點(diǎn)。本文從胰淀素受體表達(dá)、信號(hào)通路及對(duì)神經(jīng)元和認(rèn)知功能調(diào)控等方面，總結(jié)目前研究中胰淀素在認(rèn)知功能重要腦區(qū)中的作用機(jī)制，并進(jìn)一步探討胰淀素在輔助治療認(rèn)知功能障礙上的治療前景。

1 胰淀素受體在中樞神經(jīng)中的表達(dá)

胰淀素可以透過血腦屏障激活中樞神經(jīng)中的胰淀素受體[3-4,8-9]，其作為G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein coupled receptor, GPCR)家族成員，通過G蛋白(Gs和Gq)激活下游信號(hào)通路。胰淀素受體由降鈣素受體(calcitonin receptor, CTR)和修飾蛋白(receptor activity-modifying proteins, RAMPs)共同表達(dá)構(gòu)成，RAMP可以改變CTR與胰淀素類似物的結(jié)合力。如果缺少修飾蛋白R(shí)AMPs，內(nèi)源性的胰淀素就不能產(chǎn)生相應(yīng)的生理作用[4]。

腦干是維持生命活動(dòng)的重要中樞，其中包括延髓后區(qū)(area postrema, AP)、VTA、中縫背核(dorsal raphe, DR)、藍(lán)斑(locus coeruleus, LC)等重要核團(tuán)，這些核團(tuán)同時(shí)是合成和釋放兒茶酚胺神經(jīng)遞質(zhì)的主要來源，對(duì)大腦各個(gè)區(qū)域有著較為廣泛的投射，從而調(diào)控神經(jīng)活動(dòng)以及行為和認(rèn)知。通過放射性顯影術(shù)，Paxinos等[3,9]發(fā)現(xiàn)腦干中DR、穹隆下器官(sub fornical organ, SFO)、LC、AP等核團(tuán)有高密度的胰淀素或鮭魚降鈣素(salmon calcitonin, sCT)結(jié)合，孤束核(nucleus of the solitary tract, NTS)、PBN等有中等密度的胰淀素或sCT結(jié)合。這表明腦干中大量神經(jīng)元表達(dá)了胰淀素受體或降鈣素受體。血清中胰淀素可以通過血腦屏障，因此當(dāng)血清中胰淀素含量發(fā)生變化時(shí)，可以影響腦干神經(jīng)元的活動(dòng)，從而調(diào)控大腦兒茶酚胺的濃度以及其下游投射來調(diào)控認(rèn)知功能。

邊緣系統(tǒng)掌控感知覺信息、情緒以及學(xué)習(xí)和記憶，這些都是重要的認(rèn)知功能。在邊緣系統(tǒng)的核團(tuán)中，NAc、下丘腦部分核團(tuán)、CeA等在放射性顯影實(shí)驗(yàn)中有大量的sCT結(jié)合[3,9]，培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元的神經(jīng)再生在孵育胰淀素的情況下則會(huì)被抑制[10]。因此胰淀素或其類似物可以直接作用邊緣系統(tǒng)來調(diào)控認(rèn)知功能。

前額皮層(prefrontal cortex, PFC)是調(diào)控執(zhí)行功能的重要結(jié)構(gòu)[11]。放射性顯影技術(shù)沒有在大鼠PFC區(qū)域發(fā)現(xiàn)胰淀素的結(jié)合[9]，但是在猴子PFC中發(fā)現(xiàn)一定程度sCT的結(jié)合[3]。這說明胰淀素自身不一定能影響PFC的活動(dòng)，需要結(jié)合力更強(qiáng)的胰淀素類似物如sCT來激活PFC的胰淀素受體。Nashawi等[12]則通過qPCR發(fā)現(xiàn)RAMP1,2,3以及CTRa在PFC中有一定程度的表達(dá)。結(jié)合以上研究，說明內(nèi)源性胰淀素可能難以直接作用到PFC神經(jīng)元，但是高結(jié)合力的外源性胰淀素類似物可以通過作用PFC神經(jīng)元調(diào)控認(rèn)知功能。

2 胰淀素對(duì)神經(jīng)元功能的調(diào)控

胰淀素對(duì)神經(jīng)元的調(diào)控通過G蛋白偶聯(lián)受體進(jìn)行信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)[2,4](圖1)。Gq和Gs可以激活膜上部分鈣離子通道從而提高神經(jīng)元的興奮性，此外Gq和Gs也可以通過激活蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)或蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)來介導(dǎo)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular-signal-regulated-kinase, ERK)通路。在下丘腦部分核團(tuán)、NTS、AP核團(tuán)中，免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry, IHC)以及蛋白免疫印跡(western blotting, WB)的研究發(fā)現(xiàn)胰淀素受體的激活都可以利用MAPK/ERK信號(hào)通路，ERK通路在AP核團(tuán)介導(dǎo)的抑制攝食行為中又起到了必要的作用[13-14]。因此胰淀素信號(hào)可以是通過ERK通路改變神經(jīng)元活動(dòng)。在培養(yǎng)的HEK293細(xì)胞上，抑制ERK通路可以提高GABAAR的電流峰值，揭示ERK通路可以負(fù)面調(diào)控GABAAR受體，同時(shí)這種負(fù)面調(diào)控可能通過α亞基磷酸化實(shí)現(xiàn)降低GABAAR受體的功能[15]。因此ERK通路的激活可以通過降低抑制性輸入使細(xì)胞去極化。在離體海馬細(xì)胞中，ERK通路則能下調(diào)Kv4.2鉀離子通道[16]，通過減少鉀離子外流使細(xì)胞去極化。在腦干中，胰淀素能強(qiáng)烈地激活A(yù)P神經(jīng)元，通過增加突觸前谷氨酸釋放增加興奮性傳遞，從而大幅提高AP神經(jīng)元的放電頻率[17]。在下丘腦外側(cè)核(lateral hypothalamus, LH)中，相當(dāng)數(shù)量的神經(jīng)元表達(dá)了瘦素受體(ObRB)，這些LH-ObRB神經(jīng)元對(duì)攝食和體重的控制起到了重要作用，胰淀素則既能激活一部分下丘腦外側(cè)核表達(dá)瘦素受體的(LH-ObRb)神經(jīng)元，也能抑制部分LH-ObRb神經(jīng)元[18]。由此可以看出不同腦區(qū)胰淀素對(duì)神經(jīng)元可能產(chǎn)生不同的活動(dòng)，甚至一部分受體通過突觸前的改變影響神經(jīng)元的活動(dòng)，一部分受體通過突觸后的作用改變神經(jīng)元的放電。但是胰淀素對(duì)神經(jīng)元活動(dòng)的調(diào)控以及突觸傳統(tǒng)的變化是否依賴ERK通路尚未有直接證明。目前還需要通過更深入地研究來揭示從膜上蛋白到神經(jīng)元去極化、超級(jí)化、放電頻率以及可興奮性變化的具體分子通路。

在一些神經(jīng)上，胰淀素受體可以通過Gs或Gq激活膜上部分鈣通道增加鈣離子的流入從而提高神經(jīng)元活動(dòng)，同時(shí)能使PKA、PKC磷酸化從而激活ERK通路；胰淀素受體還能通過激活A(yù)kt增加神經(jīng)元的再生；胰淀素受體也能利用β-arrestin介導(dǎo)的ERK通路。Amylin analogue：胰淀素類似物；Calcium channels：鈣離子通道；PIK3：自噬信號(hào)通路；PKA/PKC：激酶蛋白A/C; ERK：胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶；Neurogenesis：神經(jīng)再生

除MAPK/ERK通路外，胰淀素也可以利用磷酸腺苷蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)、JAK/STAT信號(hào)通路以及蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3′-kinase, PI3K/AKT)信號(hào)通路調(diào)控神經(jīng)元的活動(dòng)[19-20]。AMPK通路在細(xì)胞和全身層面都可以調(diào)控能量平衡[20]，因此對(duì)葡萄糖敏感的神經(jīng)元，在其胰淀素受體激活的情況下，可以通過AMPK通路改變神經(jīng)元的活動(dòng)。下丘腦核團(tuán)中的ObRb神經(jīng)元需要通過JAK/STAT通路調(diào)控?cái)z食行為[21]，胰淀素則可以類似瘦素激活下丘腦神經(jīng)元的JAK/STAT通路，與瘦素協(xié)同調(diào)控?cái)z食行為[22]。胰淀素和瘦素造成的LH-ObRb神經(jīng)元活動(dòng)的改變[18]可能也是通過JAK/STAT通路調(diào)控的。PI3K/Akt信號(hào)通路則與細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖有關(guān)[20]，PI3K的磷酸化同時(shí)可以激活mTOR通路促進(jìn)神經(jīng)元樹突的分叉化，從而形成新的突觸連接[23]。因此胰淀素可以通過此通路增加神經(jīng)元之間的突觸連接的強(qiáng)度，或是產(chǎn)生新的突觸連接，從而改變神經(jīng)元的功能。類似ERK通路，胰淀素如何通過AMPK等通路影響神經(jīng)元的活動(dòng)亦缺乏直接的證明。這些通路對(duì)胰淀素受體是否能發(fā)揮全部作用的必要性也缺乏更深入的研究。

GPCR不只與G蛋白形成復(fù)合體，同時(shí)也與β-arrestin偶聯(lián)，并可以通過β-arrestin激活下游信號(hào)通路[24-25]，有研究也證實(shí)CGRP受體家族可以利用β-arrestin[26-27]。β-arrestin可以介導(dǎo)CGRP受體的失敏與內(nèi)吞，其介導(dǎo)的ERK通路與焦慮和恐懼相關(guān)行為有關(guān)[28]，多巴胺1型受體(D1R)與2型受體(D2R)偶聯(lián)的β-arrestin則與阿片或精神藥物導(dǎo)致的急性多動(dòng)與位置偏好有關(guān)[29]。這些研究說明β-arrestin在認(rèn)知功能上可能存在重要的調(diào)控作用，但CGRP受體或胰淀素受體偶聯(lián)的β-arrestin的功能與神經(jīng)機(jī)制尚不明確，需要更多的研究證實(shí)β-arrestin在胰淀素受體中發(fā)揮其正常功能的必要性。

3 胰淀素在行為和認(rèn)知上的調(diào)控

中腦邊緣獎(jiǎng)賞系統(tǒng)主要包括VTA、NAc以及杏仁核，胰淀素受體在這些核團(tuán)中都有廣泛的表達(dá)[3,9,28-29]。VTA定位注射sCT可以在不產(chǎn)生焦慮樣反應(yīng)的情況下抑制攝食行為[28]；NAc定位注射sCT則能抑制進(jìn)食行為以及探索和運(yùn)動(dòng)的意愿[25]。VTA的多巴胺神經(jīng)元對(duì)NAc有大量的投射，因此胰淀素能通過調(diào)控VTA到NAc投射的多巴胺影響動(dòng)機(jī)和獎(jiǎng)勵(lì)。同時(shí)多巴胺在獎(jiǎng)勵(lì)以外的學(xué)習(xí)和記憶中也起到重要的作用，因此胰淀素可以通過調(diào)控大腦多巴胺水平間接調(diào)控認(rèn)知功能。雖然沒有直接證明胰淀素在杏仁核中作用或是胰淀素對(duì)杏仁核多巴胺投射作用的研究，但杏仁核作為處理情緒和恐懼感受的中心，在胰淀素的調(diào)控下，也可能產(chǎn)生情緒上的變動(dòng)。在一些臨床前期實(shí)驗(yàn)中，胰淀素受體激動(dòng)劑確實(shí)也體現(xiàn)出了抗焦慮和抗抑郁的效果[7]。胰淀素受體可以作用在中腦邊緣獎(jiǎng)賞系統(tǒng)，通過調(diào)節(jié)多巴胺水平以及相關(guān)環(huán)路來調(diào)控獎(jiǎng)賞、動(dòng)機(jī)以及情緒，從而間接影響認(rèn)知功能。

胰淀素受體也表達(dá)在其他兒茶酚胺能神經(jīng)元上。去甲腎上腺素能神經(jīng)元存在的相關(guān)腦區(qū)，包括NTS、AP以及LC，在放射性顯影實(shí)驗(yàn)中都有大量的sCT結(jié)合[3,30]。通過靶向分子毒素DSAP特異性切除AP-NE神經(jīng)元后，胰淀素引起AP核團(tuán)的c-Fos表達(dá)顯著降低[30]，說明胰淀素在一定程度上能調(diào)控去甲腎上腺素(norepinephrine, NE)釋放的水平，也可能包括NTS以及LC的NE釋放。sCT也發(fā)現(xiàn)在5羥色胺(serotonin, 5-HT)能神經(jīng)元DR核團(tuán)中有大量的結(jié)合[3]，而5-HT也是調(diào)控情緒和獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，在抑郁和精神分裂癥病人中可以觀察到5-HT水平的異常[31]。胰淀素受體在DR核團(tuán)中的作用也值得更加深入的研究。所以，胰淀素受體可以通過調(diào)控腦內(nèi)兒茶酚胺水平影響情緒獎(jiǎng)賞相關(guān)的認(rèn)知能力。

胰淀素在海馬神經(jīng)元的作用則較為復(fù)雜(圖2)。Patrick等[32]發(fā)現(xiàn)人類胰淀素對(duì)培養(yǎng)的大鼠海馬神經(jīng)元存在類似β淀粉樣蛋白的細(xì)胞毒性，同時(shí)外周注射胰淀素對(duì)弱記憶任務(wù)有促進(jìn)作用，但對(duì)強(qiáng)記憶任務(wù)促進(jìn)了遺忘，而中樞給予胰淀素則失去了對(duì)弱記憶任務(wù)的加強(qiáng)，對(duì)強(qiáng)記憶任務(wù)的負(fù)面影響仍然存在[33]。隨后Moon等[10]發(fā)現(xiàn)合成人類胰淀素會(huì)下調(diào)培養(yǎng)的小鼠H19-7HN神經(jīng)元的神經(jīng)再生。這說明胰淀素對(duì)記憶可能存在負(fù)面作用。但有趣的是β淀粉樣蛋白以及人類胰淀素確實(shí)可以與胰淀素受體結(jié)合并抑制海馬神經(jīng)元的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation, LTP)[34-35]，然而胰淀素的類似物——普蘭林肽(pramlintide)可以拮抗這種抑制[35]。在一項(xiàng)針對(duì)長(zhǎng)期居家老年人的研究中，血漿中胰淀素濃度與記憶、空間感知以及執(zhí)行功能是正相關(guān)的[36]，說明胰淀素對(duì)認(rèn)知損傷是有保護(hù)性作用的。血漿胰淀素濃度的研究和孵育培養(yǎng)海馬細(xì)胞研究的矛盾可能有兩種原因：(1)來源于人類胰淀素更容易聚集，因此雖仍然能夠與胰淀素受體結(jié)合，但無法激活下游通路，產(chǎn)生拮抗作用[5]。而胰淀素類似物或未聚集的胰淀素寡聚物可以與聚集的胰淀素或β淀粉樣蛋白競(jìng)爭(zhēng)與胰淀素受體結(jié)合并激活下游通路發(fā)揮正常的作用。此外，激活的通路除了可以通過Akt磷酸化促進(jìn)海馬神經(jīng)元的生長(zhǎng)，亦可能通過其他分子機(jī)制分離或降解聚集在海馬區(qū)域的β淀粉樣蛋白。動(dòng)物研究也確實(shí)發(fā)現(xiàn)了pramlintide可以降低β淀粉樣蛋白的聚集[5,31]。(2)可能是胰淀素受體需要在完整的體系統(tǒng)中才能正常發(fā)揮作用[5]，因?yàn)槿祟愐鹊硭貙?duì)海馬神經(jīng)元的負(fù)面作用大多集中在離體的培養(yǎng)細(xì)胞中[10,32]。總體來說，不少臨床實(shí)驗(yàn)揭示了胰淀素在病理狀態(tài)下對(duì)認(rèn)知功能的保護(hù)作用，但具體的分子和神經(jīng)機(jī)制尚需闡明。

人類胰淀素有聚集的傾向，會(huì)形成胰淀素聚合物，成為胰淀素受體的拮抗劑，抑制海馬神經(jīng)元的LTP，削弱記憶表現(xiàn)。胰淀素類似物Pramlinide則可以與胰淀素聚合物競(jìng)爭(zhēng)，激活胰淀素受體，通過Akt信號(hào)通路促進(jìn)神經(jīng)元的再生從而促進(jìn)記憶表現(xiàn)。hAmylin：人類胰淀素；Amylin aggregates：胰淀素聚合物；AmyR：胰淀素受體；Hippocampal neuron：海馬神經(jīng)元；Akt：絲氨酸；LTP：長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)；Neurogenesis：神經(jīng)再生；Activates：激活；Inhibits：抑制；Memory performance：記憶表現(xiàn)

PFC有一定量的CTR表達(dá)[12]，目前尚未有研究探索胰淀素在PFC中對(duì)行為或認(rèn)知功能的直接影響。但PFC作為高級(jí)皮層對(duì)執(zhí)行能力的調(diào)控是不可或缺的。PFC的損傷和異常與多種認(rèn)知疾病有密切關(guān)系，如注意缺陷與多動(dòng)障礙(attention deficit and hyperactivity disorder, ADHD)、藥物濫用與成癮、精神分裂癥等，這些疾病也常伴隨執(zhí)行和抑制功能的異常[37-38]。PFC作為中腦皮層邊緣系統(tǒng)的一環(huán)，與VTA神經(jīng)元存在相互支配。至少PFC能間接受到胰淀素在VTA中的影響導(dǎo)致多巴胺信號(hào)變化，從而調(diào)控執(zhí)行和抑制能力。外周給予胰淀素受體激動(dòng)劑能降低在多種酒精成癮模型下酒精的攝入以及戒斷反應(yīng)[39]，從側(cè)面說明胰淀素在抑制能力上可能起到的促進(jìn)作用。

4 胰淀素類似物在認(rèn)知功能障礙治療中的應(yīng)用前景

臨床上，胰淀素類似物pramlintide主要用于2型糖尿病、肥胖等代謝相關(guān)疾病中[4]。但在一些臨床前期研究中發(fā)現(xiàn)胰淀素類似物可以緩解藥物和酒精成癮以及AD引起的認(rèn)知功能下降[4,7,39-41]。

可卡因和酒精的急性注入都能引起自主活動(dòng)的增加[42]。這種自主活動(dòng)的增加可能與前額葉抑制能力的下降有關(guān)。而急性地系統(tǒng)性給予sCT能降低酒精和可卡因引起的NMRI小鼠自主活動(dòng)的增加[39,43]。從側(cè)面說明胰淀素類似物可以幫助恢復(fù)抑制能力。更直接的證據(jù)來源于Baisley等[44]的研究，NAc定位給予sCT能逆轉(zhuǎn)急性給予甲基安非他命引起的前脈沖抑制(prepulse inhibition, PPI)能力的異常。PPI指強(qiáng)感覺刺激及短時(shí)間之前若存在一個(gè)弱感覺刺激，則這個(gè)強(qiáng)感覺刺激造成的驚愕反應(yīng)會(huì)下降。PPI可以用來檢測(cè)抑制功能并與注意力有密切關(guān)系[45]。結(jié)合以上研究，胰淀素類似物可以有效緩解一些藥物或酒精濫用導(dǎo)致的急性認(rèn)知功能的損傷。其作用靶點(diǎn)可能主要與NAc中多巴胺濃度有關(guān)[39,42-44]。PFC與抑制功能密切相關(guān)，其神經(jīng)元也有大量胰淀素受體表達(dá)[11-12，37]。未來研究可以關(guān)注胰淀素對(duì)PFC神經(jīng)元活動(dòng)的調(diào)控以及對(duì)藥物或酒精濫用引起的長(zhǎng)期認(rèn)知功能損傷的保護(hù)作用。

雖然胰淀素對(duì)海馬神經(jīng)元的作用和機(jī)制尚不完全明確(圖2)，但是Alder等[41]發(fā)現(xiàn)AD病人中，對(duì)比認(rèn)知功能相對(duì)完好的個(gè)體，有中等程度的認(rèn)知障礙的個(gè)體血清中胰淀素含量有顯著的降低。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期注射胰淀素類似物pramlintide可以恢復(fù)AD模型小鼠的新穎物體識(shí)別的認(rèn)知能力。Zhu等[40]進(jìn)一步探索了長(zhǎng)期注射pramlintide或胰淀素對(duì)AD模型小鼠大腦中β淀粉樣蛋白的影響，數(shù)據(jù)表明長(zhǎng)期外周給予pramlintide將皮層、海馬以及丘腦中一種與認(rèn)知功能損傷相關(guān)的β淀粉樣蛋白轉(zhuǎn)移到腦脊液以及血清中，從而降低了大腦的β樣淀粉蛋白的負(fù)擔(dān)，同時(shí)提高了小鼠在Y迷宮、水迷宮中的行為表現(xiàn)，即恢復(fù)了AD小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力。此外Patrick等[6]發(fā)現(xiàn)pramlintide在APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠上能通過降低Aβ引起的氧化應(yīng)激來提高小鼠的認(rèn)知能力。雖然這些研究的結(jié)果與胰淀素對(duì)離體培養(yǎng)海馬細(xì)胞的作用機(jī)制存在矛盾，但從行為學(xué)上可以看出，長(zhǎng)期的胰淀素類似物的外周給予足以提高一部分AD模型小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力。這說明胰淀素類似物對(duì)AD導(dǎo)致的認(rèn)知損傷的病情進(jìn)展有可觀的保護(hù)作用，也可以恢復(fù)AD導(dǎo)致的記憶功能上的損傷。雖然其保護(hù)作用的具體神經(jīng)分子機(jī)制尚需更加深入的研究，胰淀素受體作為藥物靶點(diǎn)，治療包括AD在內(nèi)的各種認(rèn)知障礙具有非常好的應(yīng)用前景。

5 結(jié)語

胰淀素在各個(gè)腦區(qū)中的作用正逐漸被揭示，先前大部分研究的重點(diǎn)是胰淀素對(duì)攝食和能量的調(diào)控。但這些相關(guān)的腦區(qū)核團(tuán)很大程度上都參與了認(rèn)知功能的調(diào)控(圖3)。這些腦區(qū)中VTA、LC、AP、DR等核團(tuán)涉及了3大兒茶酚胺系統(tǒng)，說明胰淀素可以調(diào)控大腦DA、NE以及5-HT的濃度水平，從而影響認(rèn)知功能。胰淀素受體在海馬中也有一定量的表達(dá)，并且對(duì)海馬神經(jīng)元有較為復(fù)雜的作用[6,10,34]，說明胰淀素對(duì)學(xué)習(xí)和記憶存在直接的調(diào)控作用，部分臨床和動(dòng)物研究也發(fā)現(xiàn)胰淀素對(duì)記憶的影響[6,29]。PFC作為中腦皮層邊緣獎(jiǎng)賞環(huán)路的一員，受VTA的調(diào)控，同時(shí)對(duì)VTA也有傳入的支配。PFC中也有一定量CTR的表達(dá)[12]，但尚未有證據(jù)直接將PFC中CTR受體與行為或認(rèn)知功能聯(lián)系起來。但胰淀素對(duì)中腦皮層邊緣獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的VTA和NAc核團(tuán)都有直接的作用[28-29]，說明胰淀素至少能間接地影響與PFC相關(guān)的執(zhí)行和抑制能力。綜上，胰淀素可能是連接攝食行為與認(rèn)知功能的因素之一，同時(shí)在病理上可能與AD與2型糖尿病或肥胖的共病現(xiàn)象有密切關(guān)系。胰淀素對(duì)部分認(rèn)知障礙或精神疾病可以起到保護(hù)作用，胰淀素受體在針對(duì)這些疾病的藥物研發(fā)中是一個(gè)潛在重要靶點(diǎn)。

胰淀素可以作用在后腦與中腦的兒茶酚胺神經(jīng)元調(diào)控兒茶酚胺濃度，從而間接作用在海馬與前額葉皮層調(diào)控相應(yīng)認(rèn)知功能，亦可以直接激活海馬與前額葉皮層的胰淀素受體直接調(diào)控這些腦區(qū)的神經(jīng)元影響認(rèn)知功能。Amylin：胰淀素；NTS：孤束核；AP：延髓后區(qū)；LC：藍(lán)斑；DR：中縫背核；VTA：腹側(cè)被蓋區(qū)；Hippocampus：海馬；CeA：中央杏仁核；NAc：伏隔核；PFC：前額皮層；Learning：學(xué)習(xí)；Memory：記憶；Emotion：情緒；Reward：獎(jiǎng)賞；Execution：執(zhí)行能力；Inhibition：抑制能力；Attention：注意力

致謝：感謝紐約大學(xué)-華東師范大學(xué)腦與認(rèn)知科學(xué)聯(lián)合研究中心(上海紐約大學(xué))的支持。