一鍋縮合法合成三唑并[1,2-a]吲唑三酮

楊雯一(遼寧師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，遼寧 大連 116029)

0 引言

含氮雜環(huán)化合物在組織許多化學(xué)反應(yīng)和提供一些特殊性質(zhì)方面起著一定的作用。該物質(zhì)的結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)1,2,4-三唑烷-3,5-二酮環(huán)的分子更受關(guān)注，因?yàn)樗鼈兪且活?lèi)重要的非天然和天然產(chǎn)物[1]。此外，許多含烏拉唑的化合物除了在臨床上成功應(yīng)用外，還被證實(shí)具有顯著的生物學(xué)特性[2]。烏拉唑衍生物可作為抗驚厥劑[3]，具有殺菌活性，并催化自由基聚合反應(yīng)。文獻(xiàn)中雙甲酮、4-苯基脲唑和苯甲醛用MCR(膜化學(xué)反應(yīng)器)以La0.5Ca0.5CrO3(LCCO)和二氧化硅為載體，在微波輻射和無(wú)溶劑條件下，一鍋縮合和DIW溶液中的地美酮、4-苯基脲唑和苯甲醛在超聲作用下二氧化硅包覆納米氧化鋅多相催化，一鍋縮合和雙甲酮、4-苯基脲唑和苯甲醛，在固體Br?nsted酸催化下以水為溶劑，多組分反應(yīng)及雙甲酮、4-苯基脲唑和苯甲醛在室溫下無(wú)溶劑可見(jiàn)光照射條件以KCC-1作催化劑進(jìn)行一鍋縮合等方法，但是這些方法中都或多或少有一些弊端。近幾年來(lái)，大部分的吲哚唑酮衍生物是通過(guò)一鍋多組分反應(yīng)合成的。然而，這些反應(yīng)大多是以一種或多種損害而中止的，如：產(chǎn)率低、溫度要求高、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、使用昂貴的試劑和催化劑、使用有害溶劑、操作繁瑣等；除此之外，許多人又提出了創(chuàng)新方法，但是對(duì)于催化劑的合成制備以及回收利用依然有很大的難度。本實(shí)驗(yàn)著手于提高實(shí)驗(yàn)效率，降低反應(yīng)成本并本著綠色化學(xué)的理念，對(duì)該反應(yīng)條件進(jìn)行探索實(shí)驗(yàn)。首先是對(duì)反應(yīng)最佳條件進(jìn)行篩選，包括：溶劑、催化劑、光照條件、加熱條件、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)物計(jì)量比進(jìn)行最優(yōu)調(diào)整選擇，得到最好的產(chǎn)率。其次是對(duì)初步得到的產(chǎn)物進(jìn)行分析并與上一步篩選條件相結(jié)合提高目標(biāo)物質(zhì)的產(chǎn)率。最后，在得到最佳的反應(yīng)體系下改變底物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)得到更多的衍生物，并且通過(guò)一系列的提純操作，盡可能在產(chǎn)率最優(yōu)的前提下得到純凈的產(chǎn)物。合成路線如式(1)所示(從左至右依次為：雙甲酮、苯甲醛、4-苯基脲唑、三唑并[1,2-a]吲唑三酮)。

1 實(shí)驗(yàn)儀器及試劑

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器

丹佛(北京)儀器有限公司TP-214電子天平、北京泰克儀器有限公司控溫型-X-5顯微熔點(diǎn)儀、鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器、鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司SHB-Ⅲ循環(huán)水式多用真空泵、上海一恒科學(xué)儀器有限公司DZF-6050鼓風(fēng)干燥箱。

1.2 實(shí)驗(yàn)試劑及藥品

主要實(shí)驗(yàn)試劑的生產(chǎn)廠家均為天津科密歐化學(xué)試劑有限公司，試劑純度都為分析純?cè)噭饕斜郊兹?、雙甲酮、4-苯基脲唑、維生素B、氯化膽堿、硝酸鈰銨、草酸、L-脯氨酸。文章中使用的LTTM，即適量草酸與L-脯氨酸固體加熱融至呈透明離子液體。

2 化合物的合成

向10 mL耐壓管中加入適量的水或不同體積比例的乙醇+水作為溶劑，然后加入雙甲酮(0.5 mmol)、苯甲醛(0.55 mmol)、4-苯基脲唑(0.5 mmol)，采用一鍋縮合法，在光照或不同加熱溫度下攪拌反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)管中加入與溶劑相等量以及相同體積比例的乙醇+水，在于反應(yīng)相同條件下快速攪拌10 min，充分冷卻后抽濾，用適量冷乙醇的水溶液(比例與反應(yīng)溶劑的比例相同)淋洗、干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物。本實(shí)驗(yàn)采用一鍋反應(yīng)的方法，以綠色環(huán)保理念為基礎(chǔ)，通過(guò)篩選不同的反應(yīng)條件(例如：反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溶劑的量和比例等)進(jìn)一步提高反應(yīng)效率和產(chǎn)率，高效合成三唑并[1,2-a]吲唑三酮。

3 結(jié)果與討論

3.1 加熱體系下各種條件的影響

如表1所示，在其他條件一致的情況下，只改變催化劑的種類(lèi)，最終發(fā)現(xiàn)，當(dāng)反應(yīng)的催化劑為20%氯化膽堿、20%維生素B(0.1 mmol)、2滴LTTM時(shí)，反應(yīng)最終得到的產(chǎn)物產(chǎn)率較高，其中在用氯化膽堿作為催化劑時(shí)得到的產(chǎn)品產(chǎn)率雖高但產(chǎn)物狀態(tài)并不好，含雜質(zhì)較多，而催化劑為維生素B或LTTM時(shí)產(chǎn)物狀態(tài)較好，為白色固體。

表1 催化劑種類(lèi)篩選

如表2所示，在其他條件一致的情況下，只改變催化劑LTTM的用量，最終得到，當(dāng)反應(yīng)的催化劑的量為2滴LTTM時(shí)，反應(yīng)最終得到的產(chǎn)物產(chǎn)率較高，產(chǎn)物狀態(tài)較好，為白色固體。

表2 催化劑量的篩選

如表3所示，在其他條件一致的情況下，只改變反應(yīng)溶劑中水與乙醇的比例，最終發(fā)現(xiàn)當(dāng)反應(yīng)溶劑為1mL純水時(shí)，反應(yīng)最終得到的產(chǎn)物產(chǎn)率較高，產(chǎn)物狀態(tài)較好，為白色固體。

表3 溶劑篩選

3.2 體系最優(yōu)條件的確定

3.2.1 加熱體系

首先，從綠色環(huán)保理念出發(fā)結(jié)合所查閱的文獻(xiàn)，從幾種綠色環(huán)保且價(jià)格適宜的催化劑中篩選出對(duì)反應(yīng)有較大幫助的最優(yōu)催化劑。反應(yīng)物為0.5 mmol(0.070 8 g)雙甲酮、0.55 mmol(54 μL)苯甲醛和0.5 mmol(0.090 4 g) 4-苯基脲唑，在純水1 mL、加熱80 ℃攪拌3 h，最后得到結(jié)論，選用LTTM可得到最高產(chǎn)率。在LTTM催化基礎(chǔ)上，只改變反應(yīng)溫度(50 ℃、80 ℃、100 ℃)，最終發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)率成先升高后降低的趨勢(shì)，且80 ℃為最佳反應(yīng)溫度。查閱相關(guān)文獻(xiàn)，其合成方法的時(shí)長(zhǎng)都有不同且產(chǎn)率也會(huì)受其影響，確定了催化劑種類(lèi)以及反應(yīng)溫度后，又進(jìn)行了不同反應(yīng)時(shí)間的實(shí)驗(yàn)，2 h和3 h的產(chǎn)率相近甚至2 h更高一些，在多方面因素綜合考慮下確定最佳反應(yīng)的時(shí)間為2 h。后處理過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，純水作溶劑抽濾過(guò)程中，用V乙醇∶V水=1∶4的溶劑沖洗抽濾產(chǎn)物粘壁減少，因此在前幾個(gè)最優(yōu)條件確定的情況下又改變了反應(yīng)溶劑，即改變乙醇與水的體積比進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)乙醇比例逐漸升高越多產(chǎn)率卻逐漸下降，最終確定依然選擇純水為溶劑，為了進(jìn)一步提高產(chǎn)率，又對(duì)溶劑的量改變進(jìn)行試驗(yàn)，最終得出結(jié)論純水1 mL時(shí)產(chǎn)率為最高，但產(chǎn)率一直無(wú)法上升至90%，最后又在催化劑的量上做出改變，最終得到最優(yōu)量為兩滴LTTM，產(chǎn)率可達(dá)到86.7%。最終幾個(gè)條件相比較，認(rèn)為當(dāng)催化劑為2滴LTTM、加熱80 ℃、攪拌、反應(yīng)2 h、以純水1 mL為反應(yīng)溶劑，物料比為V雙甲酮∶V4-苯基脲唑∶V苯甲醛=1∶1∶1.1的條件反應(yīng)時(shí)產(chǎn)率最高可達(dá)為87%。

3.2.2 實(shí)驗(yàn)問(wèn)題與改進(jìn)

實(shí)驗(yàn)中一直采用10 mL的耐壓管，表面積較大，在轉(zhuǎn)移產(chǎn)物時(shí)無(wú)法將全部的產(chǎn)物理想化的轉(zhuǎn)移，會(huì)造成產(chǎn)物損失。除此之外，反應(yīng)的攪拌使用的磁子也會(huì)對(duì)產(chǎn)物有不同程度的損失，對(duì)于部分最優(yōu)條件的比較選擇有不同程度的誤差，為了相對(duì)的減小產(chǎn)物粘在磁子上這一誤差，在后處理過(guò)程中，會(huì)加入幾步操作，如將磁子和管壁上的產(chǎn)物用刮刀刮下來(lái)等。最后是抽濾過(guò)程，這一過(guò)程中對(duì)產(chǎn)物的損失也是相比比較嚴(yán)重的。這幾點(diǎn)為實(shí)驗(yàn)過(guò)程中主要的誤差來(lái)源。對(duì)這幾個(gè)方面進(jìn)行改進(jìn)是將這個(gè)實(shí)驗(yàn)的結(jié)論精準(zhǔn)化的重要途經(jīng)。

4 反應(yīng)機(jī)理

根據(jù)實(shí)驗(yàn)的觀察以及查找大量的文獻(xiàn)閱讀，綜合提出了一個(gè)合理的三唑并[1,2-a]吲唑三酮的合成機(jī)理，首先是二甲酮和苯甲醛進(jìn)行類(lèi)似羥醛縮合的Knoevenagel縮合反應(yīng)初步形成雜二烯，隨后將烏拉唑邁克爾型加成，然后環(huán)合得到相應(yīng)的三唑并[1,2-a]吲唑三酮。在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中，其第一步是通過(guò)機(jī)械活化和化學(xué)活化進(jìn)行的，通過(guò)加熱賦予它更多的能量，加快這一步反應(yīng)的進(jìn)行。對(duì)這些結(jié)果的分析表明，在加熱條件下和多組分反應(yīng)條件下，這一步的反應(yīng)對(duì)后續(xù)反應(yīng)有很大的反應(yīng)性，在我們的實(shí)驗(yàn)中無(wú)法對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)與評(píng)價(jià)。

5 結(jié)語(yǔ)

本實(shí)驗(yàn)組在閱讀大量文獻(xiàn)和討論研究的基礎(chǔ)上，探索出更加簡(jiǎn)便、高效、綠色經(jīng)濟(jì)合成的體系，最高產(chǎn)率可達(dá)到86.7%，并且熔點(diǎn)和產(chǎn)物狀態(tài)等分析表征后結(jié)果也相對(duì)較好。但是在點(diǎn)板子對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行分析時(shí)得到兩個(gè)不同高度的點(diǎn)：產(chǎn)物點(diǎn)和雜質(zhì)點(diǎn)。另外對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行了乙醇重結(jié)晶、調(diào)整反應(yīng)物加入順序的簡(jiǎn)單方法進(jìn)行分離，但未能將雜質(zhì)與產(chǎn)物完全分離出來(lái)，目前還在查閱文獻(xiàn)，討論下一步的辦法。但實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本實(shí)驗(yàn)中篩選出的體系合成產(chǎn)物提高了反應(yīng)效率和產(chǎn)率。