唑來膦酸注射液聯(lián)合降鈣素治療75例老年骨質(zhì)疏松患者的療效及對(duì)血清IL-6、TNF-α水平的影響

高艷紅　　哈海楓　　陳小軍　　蔡艷麗

[摘要] 目的 探討唑來膦酸注射液聯(lián)合降鈣素治療老年骨質(zhì)疏松患者的臨床療效及其對(duì)血清IL-6、TNF-α水平的影響。 方法 選取2018年1月至2019年1月我院收治的149例患者，將其隨機(jī)分為觀察組（n=75）和對(duì)照組（n=74）。對(duì)照組采用降鈣素治療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合唑來膦酸注射液治療。觀察比較兩組臨床療效、腰椎密度、VAS評(píng)分及血清IL-6、TNF-α水平。 結(jié)果 觀察組顯效48例（64.00%）、有效22例（29.33%）、無效5例（6.67%），整體臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）; 觀察組臨床有效率為93.33%，明顯高于對(duì)照組的75.68%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組腰椎密度較治療前升高，腰背部VAS評(píng)分較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;且與對(duì)照組相比，觀察組腰椎密度明顯升高、腰背部VAS評(píng)分明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后兩組IL-6、TNF-α水平較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組IL-6 、TNF-α水平均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 唑來膦酸注射液聯(lián)合降鈣素治療對(duì)老年骨質(zhì)疏松臨床療效顯著，可有效改善患者骨痛癥狀，增加骨量，提高骨密度，降低炎癥因子水平，值得推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 唑來膦酸;降鈣素;老年骨質(zhì)疏松;骨密度;IL-6

[中圖分類號(hào)] R589.5;R969? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）13-0042-04

Efficacy of zoledronic acid injection combined with calcitonin in the treatment of 75 elderly patients with osteoporosis and its effect on serum IL-6 and TNF-α levels

GAO Yanhong? ?HA Haifeng? ?CHEN Xiaojun? ?CAI Yanli

Department of Endocrinology， Qinghai Traffic Hospital， Xi′ning? ?810000， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of zoledronic acid injection combined with calcitonin in the treatment of elderly patients with osteoporosis and its effect on serum IL-6 and TNF-α levels. Methods A total of 149 patients admitted to our hospital from January 2018 to January 2019 were selected and randomly divided into the observation group （n=75） and the control group （n=74）. The control group was treated with calcitonin， and the observation group was treated with zoledronic acid injection on this basis. The clinical efficacy， lumbar bone mineral density， VAS score， and serum IL-6 and TNF-α levels between the two groups were observed and compared. Results In the observation group， 48 cases were markedly effective（64.00%）， 22 cases were effective （29.33%）， and 5 cases were ineffective （6.67%）. The overall clinical efficacy in the observation group was better than that in the control group，with significant difference（P<0.05）. The clinical effect rate in the observation group was 93.33%， which was significantly higher than that in the control group （75.68%）， with significant difference（P<0.05）. After treatment， the density of the lumbar spine between the two groups increased more obviously than that before treatment， and the VAS score of the lumber and back decreased more obviously than that before treatment， with significant difference（P<0.05）. Compared with the control group， the density of the lumbar spine in the observation group was higher than that in the control group， and the VAS score of the lumber and back in the observation group was lower than that in the control group， with significant difference（P<0.05）. After the treatment， the levels of IL-6 and TNF-α between the two groups decreased more obviously than those before the treatment， with significant difference（P<0.05）， and the levels of IL-6 and TNF-α in the observation group were significantly lower than those in the control group， with significant difference（P<0.05）. Conclusion Zoledronic acid injection combined with calcitonin has a significant clinical effect on elderly osteoporosis. It can effectively improve the symptoms of bone pain， increase bone mass， increase bone density， and reduce the level of inflammatory factors. It is worthy of popularization and application.

[Key words] Zoledronic acid; Calcitonin; Senile osteoporosis; Bone density; IL-6

骨質(zhì)疏松癥是骨科常見的容易發(fā)生骨折的骨骼系統(tǒng)疾病，是指機(jī)體由于各種疾病所引起的骨密度及骨質(zhì)量下降，骨微結(jié)構(gòu)破壞，脆性增加，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[1]。骨質(zhì)疏松癥好發(fā)于老年人群，內(nèi)分泌疾病、結(jié)締組織疾病、慢性腎臟疾病及神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病等多因素均可引起骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生[2]。近年來，隨著我國(guó)人口老齡化趨勢(shì)不斷加重，老年骨質(zhì)疏松的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，成為人類較為嚴(yán)重的公共健康問題[3]?；颊咭蕴弁?、骨折、身長(zhǎng)縮短及脊柱變形等為主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者活動(dòng)受限，生活不能自理甚至致殘，影響生活質(zhì)量[4]。

老年骨質(zhì)疏松的治療，以藥物保守治療為主。維生素D、降鈣素是臨床治療老年骨質(zhì)疏松癥的常用藥物，但單純使用臨床效果欠佳，骨痛緩解作用較為局限，也不能有效防治骨量流失[5]。因此，選擇合適治療方案，對(duì)提高療效具有重要臨床意義，治療應(yīng)從單一藥物向聯(lián)合用藥轉(zhuǎn)變。唑來膦酸是第三代雙膦酸鹽類藥物，可有效抑制骨吸收，近年來在骨質(zhì)疏松的治療領(lǐng)域被廣泛關(guān)注[6]。我院于2018年1月至2019年1月共收治老年骨質(zhì)疏松患者149例，采用唑來膦酸注射液聯(lián)合降鈣素進(jìn)行治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年1月于我院就診的149例老年骨質(zhì)疏松患者，按照1∶1隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組（n=75）與對(duì)照組（n=74）。觀察組男28例，女47例;年齡60～83歲，平均（69.67±3.26）歲;體質(zhì)量指數(shù)16～29 kg/m2，平均（22.74±2.65）kg/m2;病程1～13年，平均（7.68±2.05）年。對(duì)照組男25例，女49例;年齡60～82歲，平均（69.28±3.31）歲;體質(zhì)量指數(shù)15～29 kg/m2，平均（22.64±2.73）kg/m2;病程1～11年，平均（7.49±2.11）年。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)和病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2014版中國(guó)人骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]者;②臨床表現(xiàn)為明顯骨痛癥狀，伴有日常生活功能受限者;③獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)[8]：①骨折急性期或繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥者;②血清肌酐清除率<30 mL/min者;③低鈣血癥或高鈣血癥者;④嚴(yán)重腦、肺、肝、腎功能障礙者;⑤3個(gè)月內(nèi)服用其他影響骨代謝藥物者。

1.3 方法

囑所有患者合理運(yùn)動(dòng)膳食，給予維D鈣片（惠氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950029）口服，1片/次，2次/d。對(duì)照組給予鮭魚降鈣素注射液（上海太平洋藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20150407）肌內(nèi)注射，100 IU/次，1次/d。觀察組在此基礎(chǔ)上給予唑來膦酸（Novartis Pharma Schweiz AG，國(guó)藥準(zhǔn)字H201400335，規(guī)格：100 mL/5 mg）靜脈滴注30 min，5 mL的唑來膦酸與100 mL 0.9%氯化鈉溶液混合，1次/年。所有患者連續(xù)治療1年。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效評(píng)價(jià)[9]，①顯效：下肢無力、腰背疼痛等臨床癥狀體征明顯改善;②有效：下肢無力、腰背疼痛等臨床癥狀體征有所改善;③無效：下肢無力、腰背疼痛等臨床癥狀體征無明顯變化。有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）采用雙能X線骨密度儀（法國(guó)MEDLINK公司，MEDIX 90）測(cè)定腰椎骨密度值;采用視覺模擬評(píng)分法（Visual analogue score，VAS）評(píng)估患者腰背部疼痛狀態(tài)，總分為0～10分，分值越高說明疼痛越明顯[10]。（3）抽取患者靜脈外周血，2000 r/min離心，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清白細(xì)胞介素-6（Interleukin 6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor α，TNF-α）水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)及Mann-Whitney Test檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床有效率比較

觀察組顯效、有效、無效分別為48例（64.00%）、22例（29.33%）、5例（6.67%），整體臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=6.216，P=0.000）。觀察組臨床有效率高于對(duì)照組（93.33% vs. 75.68%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.897，P=0.003）。

2.2 兩組腰椎密度、VAS評(píng)分比較

治療后，兩組腰椎密度較治療前升高，VAS評(píng)分較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與對(duì)照組相比，治療后觀察組腰椎密度明顯升高、腰背部VAS評(píng)分明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 兩組血清IL-6、TNF-α水平比較

治療后，兩組IL-6、TNF-α水平較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組IL-6、TNF-α水平均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

骨質(zhì)疏松癥屬于全身代謝性疾病，是老年人群的常見疾病，以女性患者居多;患者以腰背疼痛、下肢無力、全身肌肉痙攣等為臨床主要表現(xiàn)，骨折風(fēng)險(xiǎn)較高，嚴(yán)重影響老年人群身體健康，降低其生活質(zhì)量[11]。關(guān)于骨質(zhì)疏松的臨床治療，以緩解骨痛癥狀，減少骨質(zhì)流失，提高機(jī)體骨密度水平，降低骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等為主要原則。維生素D是常用的促進(jìn)骨礦化的基礎(chǔ)藥物，但隨著老年人群年齡不斷增長(zhǎng)，對(duì)鈣的攝入、吸收及利用能力均明顯下降，單純鈣劑補(bǔ)充已不能有效減緩骨量流失，緩解患者臨床癥狀[12]。

首先，降鈣素是治療骨質(zhì)疏松的常用藥物，骨代謝激素活性高，可有效調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞活性劑數(shù)量，抑制破骨細(xì)胞活性，骨骼釋放鈣量下降，骨吸收減少，進(jìn)而降低血鈣，促進(jìn)骨生成。其次，降鈣素可有效降低機(jī)體血清炎癥因子水平，增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性，增加骨密度[13]。第三，降鈣素可有效緩解骨痛癥狀，臨床效果良好。但是，單一用藥在臨床中仍表現(xiàn)出一定局限性，聯(lián)合用藥治療在臨床中被廣泛開展。本研究結(jié)果顯示，觀察組給予唑來膦酸注射液聯(lián)合降鈣素進(jìn)行治療，觀察組整體臨床療效優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），提示唑來膦酸注射液聯(lián)合降鈣素治療對(duì)老年骨質(zhì)疏松的臨床治療效果更為顯著，有效發(fā)揮協(xié)同作用。唑來膦酸是一種特異性二磷酸化合物，對(duì)破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收產(chǎn)生抑制作用，有效發(fā)揮臨床治療效果[14]。唑來膦酸對(duì)礦化骨親和力較高，機(jī)體注射后藥物快速向全身骨骼分散，進(jìn)入破骨細(xì)胞，抑制甲羥戊酸通路，加速破骨細(xì)胞凋亡[15]。唑來膦酸具有局部濃度高、藥物起效快、作用時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn);本研究采用注射而非口服，原因在于口服唑來膦酸的胃腸道反應(yīng)較大，會(huì)降低患者耐受性及依從性，1年1次注射有效提高了患者的治療依從性。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組IL-6、TNF-α水平較治療前下降（P<0.05），且觀察組IL-6、TNF-α水平均顯著低于對(duì)照組（P<0.05），提示兩種藥物聯(lián)合使用在炎癥因子的控制方面發(fā)揮了積極作用。骨質(zhì)疏松疾病的發(fā)生發(fā)展，與機(jī)體多種炎癥細(xì)胞因子密切相關(guān);IL-6、TNF-α是常見炎癥因子，參與老年骨質(zhì)疏松的骨代謝調(diào)節(jié)，在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要臨床意義[16]。IL-6、TNF-α促進(jìn)骨吸收，加骨質(zhì)疏松病情發(fā)展;IL-6通過多種途徑對(duì)機(jī)體產(chǎn)生作用，抑制IL-6水平，可有效提高骨密度[17]。TNF-α通過炎癥反應(yīng)的發(fā)生參與骨吸收，促進(jìn)骨細(xì)胞凋亡，在疾病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[18]。

綜上所述，唑來膦酸注射液聯(lián)合降鈣素治療對(duì)老年骨質(zhì)疏松臨床療效顯著，可有效改善患者骨痛癥狀，增加骨量，提高骨密度，降低炎癥因子水平，值得推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 郝定均，賀寶榮. 加強(qiáng)骨質(zhì)疏松性胸腰椎骨折的治療和研究[J]. 中華創(chuàng)傷骨科雜志， 2019，21（8）：645-648.

[2] 王聰，唐海英，李建中. 高齡老人慢性病與骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2018，31（6）：831-835.

[3] 張麗宏. 疼痛護(hù)理方案對(duì)老年骨質(zhì)疏松患者腰部疼痛的效果改善分析[J]. 山西醫(yī)藥雜志，2018，47（15）：1857-1859.

[4] 蘆志英. 以急性腹痛為主訴的老年骨質(zhì)疏松性胸腰椎壓縮骨折12例臨床分析[J]. 中國(guó)急救復(fù)蘇與災(zāi)害醫(yī)學(xué)雜志，2019，14（2）：191-192.

[5] Hsiao FY，Hsu WW. Comparative risks for cancer associated with use of calcitonin，bisphosphonates or selective estrogen receptor modulators among osteoporosis patients：A population-based cohort study[J]. Jpn J Clin Oncol，2017，47（10）：935-941.

[6] Moriwaki K，Mouri M，Hagino H. Cost-effectiveness analysis of onceyearly injection of zoledronic acid for the treatment of osteoporosis in Japan[J]. Osteoporos Int，2017， 28（6）：1939-1950.

[7] 張智海，劉忠厚，李娜，等. 中國(guó)人骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)專家共識(shí)（第三稿·2014 版）[J]. 中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2014，20（9）：1007-1010.

[8] 崔敏，于康，李春微，等. 肌肉衰減綜合征對(duì)社區(qū)中老年人骨質(zhì)疏松癥、脆性骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)影響的系統(tǒng)綜述和Meta分析[J]. 中華臨床營(yíng)養(yǎng)雜志，2019，27（4）：204-212.

[9] 張志偉，劉昌戎，廖金輝，等. 骨質(zhì)疏松癥與一氧化氮、內(nèi)皮素、降鈣素基因相關(guān)肽的關(guān)系研究進(jìn)展[J]. 中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2014，31（9）：2084-2086.

[10] 王智淵，顧玨，曹佳，等. 腦功能狀態(tài)儀疼痛指數(shù)在患者術(shù)后疼痛評(píng)估中的應(yīng)用[J]. 臨床麻醉學(xué)雜志，2019， 35（7）：668-670.

[11] 戴燕鈴，劉蔚楠，盧愛華，等. 福州糖尿病性骨質(zhì)疏松高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者“知-信-行”調(diào)查研究[J]. 中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2018，24（1）：73-78.

[12] 林上進(jìn)，楊豐建，林偉龍，等. 年齡對(duì)老年股骨粗隆間骨折患者骨組織鈣、磷及金屬微量元素相對(duì)含量的影響[J]. 復(fù)旦學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2018，13（4）：521-525.

[13] 施建輝，柳明忠，許志通，等. 雷奈酸鍶聯(lián)合鮭魚降鈣素針劑對(duì)老年骨質(zhì)疏松壓縮性骨折療效臨床觀察[J]. 中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2017，23（5）：635-638，646.

[14] Inoue D. Efficacy of zoledronic acid for osteoporosis：Evidence from studies abroad[J]. Clin Calcium，2017，27（2）：247-255.

[15] 黃曉林，廖健，洪偉，等. 破骨細(xì)胞形成過程中唑來膦酸的作用途徑及機(jī)制[J]. 中國(guó)組織工程研究，2019，23（17）：2716-2721.

[16] 周游，蒲澤宴，李祥坤，等. 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎骨質(zhì)疏松患者血清LEP、OPG與IL-6、TNF-α相關(guān)性研究[J]. 重慶醫(yī)學(xué)， 2017，46（33）：4653-4655，4658.

[17] 季康，張中偉，徐紅偉. 唑來膦酸注射液聯(lián)合降鈣素治療老年骨質(zhì)疏松的療效及其對(duì)血清IL-6、TNF-α水平的影響[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志，2020，40（2）：356-359.

[18] Raehtz S，Bierhalter H，Schoenherr D，et al. Estrogen deficiency exacerbates type 1 diabetes-induced bone TNF-α expression and osteoporosis in female mice[J]. Endocrinology，2017，158（7）：2086-2101.

（收稿日期：2020-11-10）