A型肉毒毒素治療雄激素性脫發(fā)的臨床研究

周亞光 于水 趙紀敏 趙梓綱

[摘要]目的：探究A型肉毒毒素治療雄激素性脫發(fā)（Androgenic alopecia，AGA）的有效性及安全性。方法：將42例男性AGA患者隨機分為A型肉毒毒素注射+非那雄胺口服組（注射+口服組）和A型肉毒毒素注射組（注射組），兩組每3個月進行1次注射治療，共2次。注射+口服組同時口服非那雄胺片，1毫克/次，1次/天。治療期間定期記錄頭發(fā)變化及不良事件的發(fā)生。結(jié)果：兩組患者經(jīng)治療后均有明顯療效。注射+口服組每次治療后較上次治療前頭發(fā)數(shù)量均有明顯增加;注射組患者治療6個月后頭發(fā)數(shù)量多于治療前。兩組每次治療后頭發(fā)數(shù)量進行比較，差異無明顯統(tǒng)計學意義。兩組均未出現(xiàn)明顯副作用及并發(fā)癥。結(jié)論：A型肉毒毒素治療雄激素性脫發(fā)安全、有效，聯(lián)合口服非那雄胺療效更佳，可臨床推廣應用。

[關(guān)鍵詞]A型肉毒毒素;非那雄胺;雄激素性脫發(fā);雙氫睪酮;毛囊微小化

[中圖分類號]R758.71? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2021）05-0101-03

A Clinical Study on the Treatment of Androgenic Alopecia with Botulinum Toxin A

ZHOU Ya-guang， YU Shui， ZHAO Ji-min， ZHAO Zi-gang

（Department of Dermatology， Hainan Hospital of PLA General Hospital， Sanya 572013， Hainan， China）

Abstract：Objective? To investigate the efficacy and safety of botulinum toxin type A （BTA） in patients with androgenic alopecia （AGA）. Methods? 42 male patients with AGA were randomly divided into two groups： botulinum toxin A injection+oral finasteride group （injection+oral group） and botulinum toxin A injection group （injection group）. All patients received the treatment for 6 months and were followed up every 3 months， 2 times in total during and The injection + oral group was given finasteride tablets， 1mg each time， once a day. After completion of the treatment. Hair changes and adverse events were recorded regularly during the treatment. Results? Hair counts in both groups were significantly higher as compared with those before treatment.Hair counts in the injection+oral group after each treatment was significantly increased compared with that before the last treatment and those in the injection group after 6 months of treatment was more than that before treatment. There was no significant difference between the two groups after treatment and no side effects and complications in both groups were observed. Conclusion? Botulinum toxin A is a safe and effective therapeutic strategy for the treatment of AGA.The combination of oral finasteride was more effective.

Key words： Botulinum toxin A; finasteride; androgenetic alopecia; dihydrotestosterone; miniaturization of hair follicle

雄激素性脫發(fā)（Androgenic alopecia， AGA）又稱為脂溢性脫發(fā)或早禿，是一種發(fā)生于青春期和青春期后的毛發(fā)進行性減少疾病，也是最常見的脫發(fā)類型之一。AGA的特點是進行性的毛囊微小化，它的發(fā)生發(fā)展與多種遺傳和環(huán)境因素有關(guān)。AGA的發(fā)病率在人種和性別上均有明顯差異。在種族方面，白種人發(fā)病率最高，而非洲黑種人發(fā)病率最低[1];在性別方面，我國男性AGA患者的發(fā)病率遠遠高于女性，這也與本病為雄激素依賴的遺傳性疾病有關(guān)[2-3]。近年來，隨著社會不斷發(fā)展，AGA的發(fā)病率逐年上升，發(fā)病年齡也呈年輕化趨勢，大量患者飽受脫發(fā)的困擾。因此，尋找安全有效的治療方法顯得尤為重要。本文旨在探究A型肉毒毒素治療雄激素性脫發(fā)的有效性及安全性。

1? 資料和方法

1.1 研究對象：選擇2016年10月-2018年10月至筆者科室就診并確診為AGA的男性患者42例，將患者隨機分成兩組，分別為A型肉毒毒素頭皮注射+非那雄胺口服組（注射+口服組）和A型肉毒毒素頭皮注射組（注射組）。注射+口服組：22例，年齡18～58歲，平均年齡（39.21±9.87）歲;注射組：20例，年齡21～56歲，平均年齡（37.95±11.02）歲。

1.2 入選和排除標準：入選標準：①年齡18～60歲，診斷為男性AGA患者;②Norwood–Hamilton評分Ⅱ～Ⅳ級，過去6個月未接受過脫發(fā)治療;③簽訂知情同意書，并同意定期拍照與跟進研究。排除標準：①有嚴重內(nèi)臟、眼部以及皮膚疾病者;②有神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病者;③頭部注射點周圍皮膚有炎癥、感染或未愈合的傷口者;④近3個月內(nèi)系統(tǒng)使用過皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑者;⑤半月內(nèi)使用過氨基糖苷類抗生素的患者，因可能破壞肉毒毒素在突觸處的作用;⑥對肉毒毒素治療恐懼者。

1.3 治療方法：將A型肉毒毒素（Allergan，每支100U/ml）1支用生理鹽水3ml稀釋。患者取坐位，用碘伏對頭皮進行消毒，龍膽紫標記30個注射點（分別位于額肌、顳肌、耳周肌和枕?。?，每個注射點相距1.5～2cm，使用40U舒銳胰島素注射器將配制好的A型肉毒毒素溶液按標記點進針進行肌肉注射，總注射劑量為100U。每名患者間隔3個月進行1次肉毒毒素注射治療，共2次。患者注射完后觀察30min，防止過敏反應發(fā)生。注射+口服組同時口服非那雄胺片（波多黎哥MSD，Propecia，1毫克/片）6個月，1毫克/次，1次/天。

1.4 復診：治療期間患者每3個月進行1次復診，共2次。每次復診時記錄頭頂部毛發(fā)的變化及治療期間發(fā)生的任何不良事件。治療前及每次復診均進行頭頂部位拍照。

1.5 療效評價：主要指標由皮膚科專家對治療前、治療3個月后和治療6個月后的頭頂部照片的頭發(fā)數(shù)量統(tǒng)計和客觀評價評分，次要指標為患者的自我評估評分。

1.5.1 頭發(fā)密度統(tǒng)計：使用筆者科室專業(yè)拍攝設備，包括相機（Canon EOS 90D）、鏡頭（Canon EF-S18-135mm f/3.5～5.6 IS USM），固定拍攝的三角架（保證拍攝的角度和距離一致）。要求患者的發(fā)型每次治療后與治療前保持一致，并將頭發(fā)以頂部為中心向四周散射樣整理。按照Canfield[4]對AGA患者頭發(fā)密度的統(tǒng)計方法，由皮膚科醫(yī)生對患者治療前、治療3個月后和治療6個月后同一部位（大小約2cm2）進行頭發(fā)數(shù)量統(tǒng)計。

1.5.2 頭頂部照片的客觀評價評分：由獨立的皮膚科醫(yī)生在盲態(tài)下對治療前、治療3個月后及6個月后頭頂部照片進行客觀評價評分，評估患者頭發(fā)的生長情況。根據(jù)治療前后拍攝的頭頂部照片中頭發(fā)密度的變化來判斷治療效果，以4分法來表示治療效果：0為無效，1為一般，2為良好，3為優(yōu)秀。有效率=（良好+優(yōu)秀）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.3 患者的自我評估評分：每例患者均于治療前、治療3個月后和治療6個月后進行調(diào)查問卷，內(nèi)容包括脫發(fā)、頭皮屑及頭皮油脂分泌等情況。

1.6 不良反應評價：包括局部和全身不良反應，局部反應包括注射部位出現(xiàn)感染、紅斑、水腫及水皰等;全身反應包括發(fā)熱、頭痛、胸悶及惡心等。

1.7 統(tǒng)計學分析：采用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計，計量資料以x?±s表示，進行方差分析，計數(shù)資料以頻數(shù)或百分比表示，進行卡方檢驗，P<0.05認為有統(tǒng)計學差異。

2? 結(jié)果

2.1 兩組方法治療AGA的效果評價：兩組患者經(jīng)治療后頭發(fā)數(shù)量均有明顯增加。注射組患者治療6個月后頭發(fā)數(shù)量與治療前比較，有統(tǒng)計學意義（P<0.05），但治療3個月后與治療前相比，無明顯統(tǒng)計學意義（P>0.05）;注射+口服組每次治療后較上次治療前頭發(fā)數(shù)量差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;而兩組間每次治療后頭發(fā)數(shù)量的差異無明顯統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.2 兩組方法治療AGA的療效評價：治療6 個月后，注射組和注射+口服組的有效率分別為75.0%和86.4%，兩組間AGA療效評價無顯著性差異（P>0.05）。

2.3 自我評價：經(jīng)治療后，注射組有17例，注射+口服組有19例患者自覺頭皮油脂分泌、瘙癢、頭皮屑較治療前癥狀有減輕;并且注射組有14例，注射+口服組有17例患者自覺脫發(fā)癥狀減輕。

2.4 不良反應：除注射肉毒毒素時的輕微不適以外，所有患者均未出現(xiàn)明顯副作用以及并發(fā)癥。

3? 討論

AGA是一種以頭頂部毛發(fā)進行性減少和變細為臨床特征的多基因隱性遺傳病。國內(nèi)流行病學調(diào)查提示，AGA患者一般有明確的家族史并且父系明顯高于母系，但母系家族史是預后較差的原因之一[2-3]。AGA的病因和發(fā)病機制尚不十分明確，但近年來研究證明雄激素是AGA發(fā)病的重要因素[5]。頭皮易脫發(fā)區(qū)域雄激素受體基因以及Ⅱ型5α-還原酶基因表達的升高使雄激素對易感毛囊的作用增大，Ⅱ型5α-還原酶將血液中循環(huán)至該區(qū)域的雄激素睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮（dihydrotestosterone， DHT），其與易感毛囊細胞上的雄激素受體結(jié)合，進而出現(xiàn)毛囊微小化、毛發(fā)生長周期縮短、毛囊萎縮消失，最終導致脫發(fā)直至禿發(fā)[6-7]。此外，頭皮供血不足、毛囊病菌感染、精神壓力大、心理失調(diào)、生活不規(guī)律及失眠等因素均可加重AGA的癥狀[8]。

目前，AGA的治療主要為系統(tǒng)用藥（如：非那雄胺、螺內(nèi)酯等），外用藥物（如米諾地爾等）以及其他治療方法（如：毛發(fā)移植術(shù)、中胚層療法、低能量激光等）。臨床上為了達到最佳治療療效，一般選擇聯(lián)合治療。但上述治療方法中，口服藥物需要長期用藥并存在一定的副作用[9-10];外用藥物用藥有限制條件且療效不確切[11];毛發(fā)移植則存在手術(shù)的風險。隨著人們生活水平的提高，對毛發(fā)美觀的要求也越來越高，因此，尋覓一種療效明確、副作用小并且利于開展的治療方法顯得尤為重要。

肉毒毒素是一種由肉毒桿菌產(chǎn)生的強效神經(jīng)毒素，能夠通過調(diào)節(jié)乙酰膽堿的釋放對多種細胞產(chǎn)生生物學效應，已應用于多種皮膚疾病的治療[12]。研究表明，在AGA患者中，頭皮周圍的肌肉的緊張會導致頭頂和前額頂處的末端血管血流減少，使得這些部位處于低氧狀態(tài)[13]。在低氧環(huán)境下，DHT易發(fā)生活化，而DHT是破壞毛囊并導致頭發(fā)脫落的最直接因素。Goldman等[14]也證明了AGA患者禿發(fā)部位存在微血管功能不全、血流量減少等血流動力學異常的狀態(tài)。因此，改善頭皮血供可能會刺激毛發(fā)生長。肉毒毒素可以松弛頭部周圍的肌肉，增加脫發(fā)部位血流量和氧濃度，進一步抑制DHT的活化，減少脫發(fā)的發(fā)生;而高濃度的氧含量可以刺激毛囊進入生長期，導致毛發(fā)的新生[15-17]。本研究采用A型肉毒毒素治療AGA，結(jié)果表明，A型肉毒毒素治療AGA療效良好，未發(fā)現(xiàn)明顯的副作用及并發(fā)癥，而注射A型肉毒毒素聯(lián)合口服非那雄胺療效更佳，起效更快，同時治療后患者自我評估，頭屑、瘙癢及頭皮油膩癥狀明顯減輕。

綜上所述，本研究證實了A型肉毒毒素治療AGA效果良好，聯(lián)合口服非那雄胺療效更佳，起效更快，無明顯的副作用及并發(fā)癥，為AGA的治療提供了新的理論基礎(chǔ)和治療手段。

[參考文獻]

[1]張建中.中國雄激素性禿發(fā)診療指南[J].臨床皮膚科雜志，2014，43（3）：

182-186.

[2]Wang TL，Zhou C，Shen Y W，et al. Prevalence of androgenetic alopecia in China：a community-based study in six cities[J].Br J Dermatol，2010，162（4）：843-847.

[3]Xu F，Sheng YY，Mu ZL，et al.Prevalence and types of androgenetic alopecia in Shanghai，China： a community-based study[J].Br J Dermatol，2009，160（3）：629-632.

[4]Canfield D.Photographic documentation of hair growth in androgenetic alopecia[J].Dermatol Clin，1996，14（4）：713-721.

[5]Orentreich N.Autografts in alopecias and other selected dermatological conditions[J].Ann N Y Acad Sci，1959，83：463-479.

[6]Inui S，Itami S.Molecular basis of androgenetic alopecia： From androgen to paracrine mediators through dermal papilla[J].J Dermatol Sci，2011，61（1）：1-6.

[7]Norwood OT. Male pattern baldness： classification and incidence[J]. South Med J，1975，68（11）：1359-1365.

[8]趙俊英，馮育潔，豈紅嬌.男性型脫發(fā)201例相關(guān)因素分析及非那雄胺治療體會[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志，2008，7（4）：79-81.

[9]Sato A，Takeda A.Evaluation of efficacy and safety of finasteride 1 mg in 3177 Japanese men with androgenetic alopecia[J].J Dermatol，2012，39（1）：27-32.

[10]Rossi A，Cantisani C，Scarno M，et al.Finasteride， 1mg daily administration on male androgenetic alopecia in different age groups： 10-year follow-up[J].Dermatol Ther，2011，24（4）：455-461.

[11]許玥，趙俊英，徐敏麗，等.5%米諾地爾酊治療雄激素性脫發(fā)療效觀察[J]. 臨床皮膚科雜志，2012，41（10）：631-633.

[12]Monheit GD，Pickett A.A bobotulinumtoxin A：A 25-year history[J]. Aesthet Surg J，2017，37（suppl1）：S4-S11.

[13]Monti D，Tampucci S，Burgalassi S，et al.Topical formulations containing finasteride.Part I： in vitro permeation/penetration study and in vivo pharmacokinetics in hairless rat[J].J Pharm Sci，2014，103（8）：2307-2314.

[14]Goldman BE，F(xiàn)isher DM，Ringler SL.Transcutaneous PO2 of the scalp in male pattern baldness： a new piece to the puzzle[J].Plast Reconstr Surg，1996，97（6）：1109-1116，1117.

[15]Freund BJ，Schwartz M.Treatment of male pattern baldness with botulinum toxin： a pilot study[J].Plast Reconstr Surg，2010，126（5）：246e-248e.

[16]Singh S，Neema S，Vasudevan B.A pilot study to evaluate effectiveness of botulinum toxin in treatment of androgenetic alopecia in males[J]. J Cutan Aesthet Surg，2017，10（3）：163-167.

[17]Zhang L，Yu Q，Wang Y，et al.A small dose of botulinum toxin A is effective for treating androgenetic alopecia in Chinese patients[J]. Dermatol Ther，2019，32（4）：e12785.

[收稿日期]2020-05-14

本文引用格式：周亞光，于水，趙紀敏，等.A型肉毒毒素治療雄激素性脫發(fā)的臨床研究[J].中國美容醫(yī)學，2021，30（5）：101-103.