多奈哌齊對急性大腦前動(dòng)脈閉塞患者靜脈溶栓后抑郁發(fā)作的影響

向群 李景輝 侯丹 周治平 計(jì)超

(海口市人民醫(yī)院 1重癥醫(yī)學(xué)科，海南 ?？?570208；2神經(jīng)內(nèi)科)

隨著高血壓、糖尿病等腦血管病高危因素的日益增加，急性顱內(nèi)動(dòng)脈閉塞的發(fā)生率隨之顯著上升，大腦前動(dòng)脈在溶栓時(shí)間窗內(nèi)發(fā)生急性閉塞后，靜脈溶栓是首選治療手段〔1〕。然而，腦卒中后抑郁仍然是導(dǎo)致患者預(yù)后不良的重要因素〔2〕。因此，對于靜脈溶栓后的急性大腦前動(dòng)脈閉塞患者，尋找治療腦卒中后抑郁的有效手段迫在眉睫。研究表明，靜脈溶栓后容易出現(xiàn)再灌注損傷，對神經(jīng)細(xì)胞的代謝能力造成影響，尤其是前額葉神經(jīng)元在代謝降低的條件下，細(xì)胞間神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生紊亂，出現(xiàn)抑郁等精神行為異?！?〕。同時(shí)，細(xì)胞代謝能力下降，細(xì)胞凋亡進(jìn)程加快，容易出現(xiàn)認(rèn)知功能減退〔4〕。研究表明，早期識別并有效延緩認(rèn)知功能的進(jìn)展性加重，能減輕抑郁發(fā)作程度〔5〕。多奈哌齊是膽堿酯酶抑制劑，能增加膽堿類遞質(zhì)在神經(jīng)細(xì)胞間的傳導(dǎo)，但是，其治療腦卒中后抑郁的臨床效益尚未得到廣泛關(guān)注。本研究將從前額葉神經(jīng)細(xì)胞的代謝水平來探討多奈哌齊對急性大腦前動(dòng)脈閉塞患者靜脈溶栓后抑郁發(fā)作的影響，為臨床上靜脈溶栓后出現(xiàn)腦卒中后抑郁提供治療思路。

1 對象和方法

1.1研究對象 在2017年6月至2019年4月期間，連續(xù)性納入急性大腦前動(dòng)脈閉塞患者，患者在靜脈溶栓24 h病情穩(wěn)定后轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科病房繼續(xù)治療。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中國急性缺血性腦卒中診治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕，頭顱磁共振成像(MRI)檢查再次證實(shí)；(2)經(jīng)頭顱磁共振血管成像(MRA)證實(shí)為大腦前動(dòng)脈A1段或A2段閉塞；(3)符合靜脈溶栓指征，并行靜脈溶栓；(4)近6個(gè)月無嚴(yán)重影響情緒的重大事件發(fā)生；(5)近3個(gè)月未服用抗抑郁等抗精神病藥物；(6)患者及其家屬知情了解并簽字同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在有焦慮、抑郁及狂躁等精神障礙病史；(2)存在影響抑郁發(fā)作的疾病(如阿爾茨海默癥)；(3)MRI提示相關(guān)部位(如前額葉、丘腦)的非梗死病變(如腫瘤)可能導(dǎo)致抑郁發(fā)作；(4)存在影響量表評定的嚴(yán)重及不穩(wěn)定疾?。?5)存在心、肝、肺及腎臟等器官嚴(yán)重功能不全；(6)靜脈溶栓24 h后意識出現(xiàn)模糊。本研究中有99例患者符合入排標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為多奈哌齊組和對照組。在治療期間，剔除新發(fā)影響研究結(jié)果的其他疾病患者1例、中斷藥物治療患者2例、失訪患者1例，最終納入患者95例作為研究對象。其中，多奈哌齊組46例，對照組49例。兩組患者在年齡、性別、飲酒、吸煙、腦血管病危險(xiǎn)因素及受教育年限等基線數(shù)據(jù)資料中的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般臨床資料比較〔n(%)〕

1.2治療方法 患者在靜脈溶栓24 h后使用抗血小板聚集藥、他汀類藥、腦血管病危險(xiǎn)因素相關(guān)治療藥物及促進(jìn)血液循環(huán)類藥，持續(xù)治療至6個(gè)月。多奈哌齊組除上述藥物治療外，加用多奈哌齊片口服治療(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司：國藥準(zhǔn)字H20030472)，5 mg/次，1次/晚，治療6個(gè)月。

1.3檢測方法

1.3.1磁共振波譜檢測前額葉代謝物比值患者 基于頭顱3.0T磁共振波譜技術(shù)，采用環(huán)形極化標(biāo)準(zhǔn)頭部線圈，分別對研究對象在靜脈溶栓24 h病情穩(wěn)定后及治療6個(gè)月后，采用 Xwin-NMRI3.0及Jmrui1.3 版處理軟件對圖像及波譜進(jìn)行分析。初始數(shù)值在基準(zhǔn)線校驗(yàn)、像位調(diào)動(dòng)、零校正及傅立葉變換后，測量前額葉神經(jīng)細(xì)胞代謝物，包括膽堿復(fù)合物(Cho)、N-乙酰天門冬氨酸(NAA)和肌酸(Cr)，基于代謝物化學(xué)位移所對應(yīng)的波峰下面積積分，來計(jì)算雙側(cè)前額葉的 NAA/Cr和 Cho/Cr 值，以此作為代謝物的相對定量值。

1.3.2抑郁發(fā)作的評定 評定標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第五版(DSM-5)抑郁障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)對研究對象采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)-24來評估抑郁發(fā)作程度?；贖AMD-24的五級評分法：(0)無，(1)輕度，(2)中度，(3)重度，(4)很重?？偡?8分，肯定沒有抑郁；總分超過20分為輕度或中度抑郁；總分超過35分，可能為嚴(yán)重抑郁。

1.3.3認(rèn)知功能的評定 評定標(biāo)準(zhǔn)：(1)血管源性認(rèn)知功能障礙；(2)基于蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)，對研究對象的語言功能、定向力、注意力、記憶力、命名功能、抽象概括力、視空間與執(zhí)行力等7個(gè)認(rèn)知功能領(lǐng)域進(jìn)行評估。26～30分為認(rèn)知功能正常，<26分為認(rèn)知功能障礙。如有受教育年限<12年的研究對象，在其測試分?jǐn)?shù)的基礎(chǔ)上加1分后進(jìn)行評定。

1.4觀察指標(biāo) (1)比較兩組患者6個(gè)月治療后的認(rèn)知功能、抑郁程度及雙側(cè)前額葉的 NAA/Cr和 Cho/Cr 值；(2)治療過程中發(fā)生藥物不良反應(yīng)的人數(shù)統(tǒng)計(jì)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行配對樣本t檢驗(yàn)、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1額葉Cho/Cr值及MoCA量表評分比較 兩組治療前額葉Cho/Cr值及MoCA總分及各分項(xiàng)評分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。多奈哌齊組治療后的語言功能、定向力、注意力、記憶力、命名功能、抽象概括力、視空間與執(zhí)行力等7個(gè)分項(xiàng)評分及MoCA總分和額葉Cho/Cr值，較治療前明顯升高(P<0.05)。對照組治療后的語言功能、定向力、注意力、記憶力、命名功能、抽象概括力、視空間與執(zhí)行力等7個(gè)分項(xiàng)評分及MoCA總分和額葉Cho/Cr值，較治療前明顯降低(P<0.05)。多奈哌齊組治療后語言功能、定向力、注意力、記憶力、命名功能、抽象概括力、視空間與執(zhí)行力等7個(gè)分項(xiàng)評分及MoCA總分和額葉Cho/Cr值較對照組明顯升高(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后MoCA量表評分及額葉Cho/Cr值比較

2.2抑郁相關(guān)指標(biāo)在治療前后的比較 兩組治療前兩側(cè)前額葉NAA/Cr、HAMD-24評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。多奈哌齊組治療后前額葉NAA/Cr值較治療前顯著升高，HAMD-24評分較治療前明顯降低(P<0.05)。對照組治療后兩側(cè)前額葉NAA/Cr值較治療前降低，HAMD-24評分較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，多奈哌齊組兩側(cè)前額葉NAA/Cr值較對照組升高，HAMD-24評分較對照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后抑郁相關(guān)指標(biāo)比較

2.3不良反應(yīng) 兩組研究對象在治療過程中均無藥物不良反應(yīng)現(xiàn)象的出現(xiàn)。

3 討 論

急性腦梗死患者往往伴有高血壓、糖尿病等影響認(rèn)知功能的基礎(chǔ)疾病。顱內(nèi)動(dòng)脈發(fā)生一過性閉塞后，雖經(jīng)溶栓再通，但部分神經(jīng)細(xì)胞已經(jīng)發(fā)生缺血缺氧性損傷，致細(xì)胞凋亡進(jìn)程加快〔11〕。非癡呆性認(rèn)知功能障礙由于其發(fā)病特點(diǎn)的隱匿性，尚未得到患者的早期關(guān)注。研究表明，腦卒中后抑郁與血管源性認(rèn)知功能障礙常相伴出現(xiàn)〔5〕。急性大腦前動(dòng)脈閉塞靜脈溶栓后，前額葉神經(jīng)細(xì)胞代謝紊亂，抑郁發(fā)作的出現(xiàn)可能與腦卒中后認(rèn)知功能減退密切相關(guān)。

MoCA量表有著評估領(lǐng)域廣、靈敏性及特異性強(qiáng)等優(yōu)勢，以此作為認(rèn)知功能篩查量表，在臨床診斷中被廣泛應(yīng)用〔12〕。本研究結(jié)果提示患者的認(rèn)知功能出現(xiàn)減退。急性顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞靜脈溶栓后，部分神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)缺血缺氧性損害，細(xì)胞功能異常和代謝水平下降，尤其是細(xì)胞膜磷脂代謝紊亂，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡進(jìn)程加快，認(rèn)知功能出現(xiàn)障礙。Cho為多種膽堿復(fù)合形成，腦內(nèi)Cho/Cr水平集中反映了神經(jīng)元的膜磷脂代謝程度〔13〕。本研究結(jié)果證實(shí)神經(jīng)細(xì)胞代謝水平降低。多奈哌齊片是以抑制膽堿酯酶降解為治療效益的膽堿酯酶抑制劑，通過降低乙酰膽堿鎂的活性途徑來增加相關(guān)受體的乙酰膽堿含量，增加細(xì)胞間信號傳導(dǎo)，延緩神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，從而發(fā)揮良好的改善認(rèn)知功能作用〔14〕。本研究結(jié)果提示多奈哌齊通過增加神經(jīng)細(xì)胞乙酰膽堿含量，提高了細(xì)胞膜磷脂代謝能力，從而發(fā)揮重要的神經(jīng)保護(hù)和細(xì)胞營養(yǎng)作用，改善認(rèn)知功能。

研究表明，細(xì)胞代謝水平下降，神經(jīng)細(xì)胞凋亡進(jìn)程加快，伴有突觸間的多巴胺、去甲腎上腺素及5-羥色胺等信號傳導(dǎo)通路受損，往往伴隨抑郁等異常精神癥狀的出現(xiàn)〔15〕。NAA是神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)線粒體的氧化代謝的產(chǎn)物，反映神經(jīng)元功能和膜磷脂代謝狀態(tài)。NAA可作為抑郁嚴(yán)重程度的特異性指標(biāo)〔16〕。本研究結(jié)果提示多奈哌齊通過提高神經(jīng)細(xì)胞代謝水平，有著重要的腦保護(hù)效益，從而改善認(rèn)知功能，亦可促進(jìn)突觸間信息傳遞，發(fā)揮重要的抗抑郁效應(yīng)。

綜上，對于急性大腦前動(dòng)脈閉塞后行靜脈溶栓的患者，大腦前動(dòng)脈雖經(jīng)血管再通，部分神經(jīng)細(xì)胞仍發(fā)生缺血缺氧性損害，細(xì)胞凋亡進(jìn)程加快，導(dǎo)致認(rèn)知功能減退；亦會導(dǎo)致突觸間信號傳導(dǎo)異常，引起腦卒中后抑郁的發(fā)生。多奈哌齊通過提高神經(jīng)細(xì)胞代謝水平，促進(jìn)細(xì)胞間信號傳導(dǎo)，改善認(rèn)知功能，減輕患者的抑郁發(fā)作癥狀，對腦卒中后抑郁有著良好的治療效應(yīng)。由此，對于急性大腦前動(dòng)脈閉塞后行靜脈溶栓的患者，可以早期應(yīng)用多奈哌齊，旨在為臨床上減輕卒中后抑郁提供治療思路。