調(diào)中助運(yùn)方對(duì)生長(zhǎng)遲緩兒童血清25-羥基維生素D、鋅元素水平的影響

河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院

劉化琛 魏玉叢 曹心寧 張誠誠 張 潔(石家莊 050011)

提要 目的：研究調(diào)中助運(yùn)方對(duì)生長(zhǎng)遲緩患兒25-羥基維生素D[25-(OH)D]、鋅元素水平的影響。方法：選擇2017年9月至2020年12月就診的身高處于第3百分位數(shù)至第10百分位數(shù)(P3～P10)的生長(zhǎng)遲緩患兒60例，隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，每組30例。觀察組給予調(diào)中助運(yùn)方治療，對(duì)照組給予賴氨肌醇維 B12 口服溶液治療，2組均治療6個(gè)月。分別比較2組治療6個(gè)月后身高增長(zhǎng)情況、生長(zhǎng)速率、骨齡變化、血清25-(OH)D、鋅元素水平。結(jié)果：治療6個(gè)月后，觀察組身高增長(zhǎng)情況、生長(zhǎng)速率均高于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組血清25-(OH)D、鋅元素水平高于對(duì)照組(P<0.05)；2組骨齡變化比較差異無顯著性(P>0.05)。結(jié)論：調(diào)中助運(yùn)方能夠有效促進(jìn)生長(zhǎng)遲緩患兒身高增長(zhǎng)，提高生長(zhǎng)速率及血清25-(OH)D、鋅元素水平，改善患兒的生長(zhǎng)遲緩，效果優(yōu)于賴氨肌醇維 B12 口服溶液。

矮小癥是指在相似生活環(huán)境下，同種族、同性別、同年齡的個(gè)體身高低于正常人群平均身高2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差者，或低于第3百分位數(shù)(P3)者[1]。目前治療矮身材兒童，以生長(zhǎng)激素治療療效確切，但價(jià)格昂貴，存在一定副作用。對(duì)于身高處于P3以下者，排除相關(guān)疾病影響確屬生長(zhǎng)激素缺乏的患兒以及特發(fā)性矮小患兒，多采用生長(zhǎng)激素治療。對(duì)于身高處于第3百分位數(shù)至第10百分位數(shù)(P3～P10)之間的兒童，身材偏矮生長(zhǎng)遲緩但還未達(dá)到矮小癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，還不建議使用生長(zhǎng)激素，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)與運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)為主，而效果卻難以讓人滿意。此部分患兒多有形體瘦小、發(fā)黃稀疏、面色萎黃、肌肉松軟、食欲差、偏食挑食、盜汗、大便稀、舌淡齒痕或舌苔厚膩、不愛運(yùn)動(dòng)、睡眠差等表現(xiàn)，符合中醫(yī)學(xué)脾虛夾濕證，中醫(yī)治療具有很大發(fā)展空間[2]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)矮身材兒童與正常同齡兒童相比普遍存在25羥基維生素D[25-(OH)D]不足與微量元素鋅(Zn)缺乏[3]。張潔教授自2017年至2020年運(yùn)用調(diào)中助運(yùn)方治療生長(zhǎng)遲緩兒童30例，有效改善了患兒生長(zhǎng)速率和血清25-(OH)D、微量元素鋅水平，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年9月至2020年12

月就診于河北省中醫(yī)院門診的身高處于第3百分位數(shù)至第10百分位數(shù)(P3～P10)的生長(zhǎng)遲緩患兒60例，隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，每組30例。觀察組：男19例，女11例；年齡4～7歲，平均(5.73±0.64)歲；平均身高(108.43±3.75)cm；體質(zhì)量(16.56±3.48)kg；體質(zhì)量指數(shù)(MIB)(15.70±1.67)kg/m2；生長(zhǎng)速率(5.11±0.11)cm/年；骨齡(5.25±0.60)歲。對(duì)照組：男20例，女10例；年齡4～7歲，平均(5.58±0.62)歲；平均身高(107.77±3.53)cm；體質(zhì)量(16.88±3.74)kg；MIB(15.76±1.65)kg/m2；生長(zhǎng)速率(5.10±0.12)cm/年；骨齡(5.06±0.62)歲。2組一般資料比較，差異無顯著性(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ⑴出生身長(zhǎng)≥50 cm、體質(zhì)量≥2.5 kg，智力正常，無先天器質(zhì)性疾病；⑵年齡：4～7歲之間；⑶身高生長(zhǎng)曲線處于P3～P10之間；⑷生長(zhǎng)遲緩，5 cm<生長(zhǎng)速率<6 cm /年； ⑸骨齡較實(shí)際年齡落后(≤1歲)；⑹存在長(zhǎng)期厭食、挑食、食少表現(xiàn)；⑺家長(zhǎng)知情同意簽署知情同意書、配合治療；

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ⑴年齡小于4歲，大于7歲者；⑵甲狀腺功能障礙、骨骼障礙、遺傳代謝疾病、Turner綜合征、性早熟、單純?cè)陆?jīng)早初潮、單純?nèi)榉吭绨l(fā)育、垂體腫瘤等其他器質(zhì)性病變引起的生長(zhǎng)遲緩者；⑶不能堅(jiān)持治療者。

2 治療方法

2.1 觀察組 給予調(diào)中助運(yùn)方顆粒劑(廣東一方藥業(yè)免煎顆粒劑)，具體方藥：太子參 12 g，茯苓 8 g，麩炒白術(shù)、麩炒蒼術(shù)各9 g，山藥 10 g，清半夏 6 g，陳皮 9 g，炒白扁豆、薏苡仁、炒雞內(nèi)金各 8 g，砂仁 6 g，甘草 3 g，甜葉菊2 g。每日1劑，分早晚2次溫開水沖服，每周服藥5 d。

2.2 對(duì)照組 給予賴氨肌醇維 B12口服溶液(國(guó)藥準(zhǔn)字為H33021875，浙江迪耳藥業(yè)有限公司)，5 mL /次，3次/ d。

2組均給予飲食與運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，保證每日蛋奶營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)；每日跳高、跳繩運(yùn)動(dòng)不少于20 min。

2.3 治療周期 2組治療3個(gè)月為1個(gè)療程；均治療2個(gè)療程。

2.4 觀察指標(biāo)

2.4.1 體格檢查：治療前、治療6個(gè)月后由同一個(gè)人，同一時(shí)間測(cè)量患兒身高、體質(zhì)量；通過拍攝左手腕部正位X線骨齡片并根據(jù)喜高科技骨齡評(píng)價(jià)軟件由同一人采用Tanner Whitehous(TW)骨齡評(píng)分法評(píng)價(jià)骨齡。

2.4.2 化驗(yàn)室檢查：治療前后各測(cè)量1次血清25-(OH)D與微量元素鋅水平；⑴血清25-(OH)D參考范圍：25-(OH)D<20 ng/mL為缺乏；20 ng/mL≤25-(OH)D≤30 ng/mL為不足；30 ng/mL<25-(OH)D<99 ng/mL為正常；100 ng/mL≤25-(OH)D為過量。⑵微量元素鋅參考范圍：9～20.7 μmol/L。

3 結(jié)果

3.1 2組患兒治療后身高、年生長(zhǎng)速率、年齡/骨齡情況比較 與對(duì)照組相比，治療后觀察組身高增長(zhǎng)、年生長(zhǎng)速率均高于對(duì)照組，具有顯著性(P<0.05)；2組年齡/骨齡(CA/BA)對(duì)比經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異無顯著性(P>0.05)。詳見表1。

表1 治療后身高、年生長(zhǎng)速率、年齡/骨齡(CA/BA)情況比較

3.2 2組患兒治療后血清25-(OH)D水平比較、微量元素鋅濃度情況比較 與對(duì)照組比較，治療后觀察組血清25-(OH)D水平、微量元素鋅濃度均高于對(duì)照組(P<0.05)，差異具有顯著性。詳見表2。

表2 治療前后25-(OH)D水平、微量元素鋅濃度比較

4 討論

兒童生長(zhǎng)發(fā)育是當(dāng)前社會(huì)關(guān)注度比較高的一個(gè)話題，生長(zhǎng)遲緩患兒越來越受到家長(zhǎng)重視。自中華兒科學(xué)會(huì)《矮身材兒童診治指南》發(fā)布以來，身高處于第3百分位數(shù)(P3)以下的矮身材患兒受到了廣泛關(guān)注，而其中60%～80%生長(zhǎng)遲緩患兒屬于特發(fā)性矮小(ISS)，發(fā)病機(jī)制尚不明確[4]。目前共識(shí)以生長(zhǎng)激素為主要治療方法，但由于生長(zhǎng)激素制劑價(jià)格昂貴，需要長(zhǎng)期注射，副作用尚不明確，在很大程度上限制了其廣泛使用，大部分生長(zhǎng)遲緩患兒仍未得到合理有效的治療。尤其是身高處于P3～P10之間的矮身材患兒，已經(jīng)存在生長(zhǎng)遲緩，但還未達(dá)到矮小癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前尚不推薦使用生長(zhǎng)激素治療，因而缺少明確的治療方案，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以營(yíng)養(yǎng)與運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)并定期監(jiān)測(cè)身高為主，臨床實(shí)際效果難以達(dá)到滿意，在生長(zhǎng)發(fā)育過程中會(huì)有一部分患兒生長(zhǎng)持續(xù)落后，伴隨納差、腹脹、偏食、挑食等脾胃不足的表現(xiàn)，最終會(huì)落入P3以下，對(duì)這部分患兒需要特別關(guān)注并合理干預(yù)，積極尋求新的療法以滿足治療需要。而對(duì)此類患兒中醫(yī)藥通過調(diào)補(bǔ)脾胃從而達(dá)到補(bǔ)“后天之本”為“先天之用”，助力長(zhǎng)高具有較大治療空間，值得探索。

中醫(yī)學(xué)對(duì)于“矮小癥”無明確病名，大部分學(xué)者將其納入到“五遲”當(dāng)中論述，亦有部分學(xué)者根據(jù)矮小癥患兒臨床特點(diǎn)劃分到“疳證”“厭食”論治，對(duì)于生長(zhǎng)遲緩患兒中醫(yī)病名的劃分目前尚難以統(tǒng)一。筆者臨證也不過分糾結(jié)于此，應(yīng)當(dāng)“在辨證中求根本”。目前對(duì)于生長(zhǎng)遲緩患兒的中醫(yī)治療諸學(xué)者以臟腑辨證為主，如宣桂琪[5]認(rèn)為本病源于脾腎，旁責(zé)心肝；羅艷萍等[6]則認(rèn)為本病以肝脾為主，采用益氣養(yǎng)陰扶脾治療；葉進(jìn)[7]主張五臟論治，以脾虛為核心；具體辨證尚難以統(tǒng)一，而總體以注重脾腎為主。本研究根據(jù)臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)遲緩患兒以脾虛多見。小兒生理上具有“生機(jī)蓬勃，發(fā)育迅速”的特點(diǎn)，生長(zhǎng)發(fā)育期兒童對(duì)營(yíng)養(yǎng)需求旺盛，而充足的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)需要強(qiáng)健的脾胃正常運(yùn)化吸收水谷精微來實(shí)現(xiàn)，小兒“脾常不足”稚陽之體又易受濕邪所困，阻氣傷陽又是此時(shí)期的特點(diǎn)，因而調(diào)補(bǔ)脾胃是此期關(guān)鍵，故擬用調(diào)中運(yùn)脾方治療，中醫(yī)傳統(tǒng)理論認(rèn)為“脾為后天之本”“氣血生化之源”，而生長(zhǎng)發(fā)育、骨骼生長(zhǎng)需要依賴氣血滋養(yǎng)濡潤(rùn)，一旦“化源”不足，就會(huì)影響精微物質(zhì)化氣生血，進(jìn)而影響肌肉生長(zhǎng)、影響骨骼發(fā)育與成熟，從而導(dǎo)致形體瘦小、骨齡落后。

調(diào)中助運(yùn)方是由六君子湯加減而成，全方具有益氣健脾，調(diào)中助運(yùn)化之功。脾虛不運(yùn)，飲食不化，氣血生化乏源，四肢肌肉不充，肌表衛(wèi)氣不固，而現(xiàn)食少、易腹脹、面色萎黃、四肢無力、形體消瘦，生長(zhǎng)遲緩，易于外感、舌淡苔白或白膩，脈緩弱等。方中太子參、白術(shù)具有健脾補(bǔ)氣助運(yùn)之功共為君藥；蒼術(shù)、半夏、陳皮、茯苓、山藥、白扁豆、薏苡仁健脾除濕共為臣藥；砂仁、雞內(nèi)金醒脾助消化共為佐藥；炙甘草補(bǔ)中益氣，調(diào)和諸藥，是為使藥?，F(xiàn)代藥理研究六君子湯能夠促進(jìn)小腸吸收、分泌功能以及胃和胰腺的分泌作用。太子參具有免疫促進(jìn)作用，并富含微量元素鋅；白術(shù)、蒼術(shù)均富含維生素A，維生素A能促使維生素D更好的發(fā)揮作用；縱觀全方藥性平和，補(bǔ)而不滯，運(yùn)而不耗，具有健脾益氣助生長(zhǎng)，和胃助運(yùn)促吸收的作用，加甜葉菊矯味，口感不苦，適于脾虛厭食兒童長(zhǎng)期服用。

4.1 調(diào)中助運(yùn)方對(duì)身高及生長(zhǎng)速率的改善作用 經(jīng)治療后，調(diào)中助運(yùn)方與賴氨肌醇維 B12口服溶液均可有效改善患兒食欲，對(duì)患兒身高、生長(zhǎng)速率均有一定促進(jìn)作用。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，觀察組患兒身高增長(zhǎng)與生長(zhǎng)速率均高于對(duì)照組(P<0.05)，說明調(diào)中助運(yùn)方對(duì)生長(zhǎng)遲緩患兒身高增長(zhǎng)與生長(zhǎng)速率改善均優(yōu)于賴氨肌醇維 B12口服溶液。其中機(jī)制可能與調(diào)中助運(yùn)方通過促進(jìn)脾胃運(yùn)化，直接或間接影響生長(zhǎng)激素調(diào)控有關(guān)。

4.2 調(diào)中助運(yùn)方對(duì)25-(OH)D水平的影響 對(duì)于ISS患兒的發(fā)病機(jī)制，近年來相關(guān)研究主要集中在GH-IGF-1生長(zhǎng)發(fā)育軸異常、營(yíng)養(yǎng)缺乏等方面，而隨著研究的深入，微量元素水平對(duì)矮身材兒童生長(zhǎng)發(fā)育的影響逐漸被關(guān)注。張萍萍[8]等對(duì)1 000例0～14歲兒童25-(OH)D水平調(diào)查發(fā)現(xiàn)25-(OH)D水平存在普遍缺乏。劉昕等[9]研究證明與正常兒童對(duì)比矮小癥患兒體內(nèi)存在不同程度的25-(OH)D缺乏。于雪[10]等對(duì)146例營(yíng)養(yǎng)性矮身材患兒血清相關(guān)指標(biāo)分析證明矮身材患兒維生素D水平均低于同年齡段身高正常兒童，且維生素D水平與營(yíng)養(yǎng)性矮身材發(fā)病具有相關(guān)性。研究認(rèn)為25-(OH)D水平參與鈣、磷代謝，促進(jìn)鈣吸收、骨鈣沉淀，參與免疫調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖分化，對(duì)骨發(fā)育作用明顯。維生素D缺乏可影響骨骼發(fā)育甚至誘發(fā)骨發(fā)育遲緩等[11]。本研究證實(shí)調(diào)中助運(yùn)方能夠顯著提高患兒血清25-(OH)D水平，與對(duì)照組相比(P<0.05)。這可能與本方能夠促進(jìn)患兒脾胃消化吸收功能有關(guān)。

4.3 調(diào)中助運(yùn)方對(duì)血清微量元素鋅水平的影響 曹志茹[12]研究認(rèn)為微量元素鋅與兒童低體質(zhì)量及生長(zhǎng)發(fā)育遲緩具有高度相關(guān)，缺鋅可導(dǎo)致兒童生長(zhǎng)發(fā)育緩慢。這可能與缺鋅患兒消化能力下降、食欲不振影響吸收有關(guān)，因?yàn)槲⒘吭劁\能夠影響味蕾細(xì)胞的更新以及與參與諸多消化酶的合成?，F(xiàn)代研究認(rèn)為微量元素鋅存在于人體多組織器官中參與人體多種酶的合成、影響細(xì)胞分化與增殖，可影響生長(zhǎng)激素軸及性腺軸的成熟，是生長(zhǎng)發(fā)育和免疫調(diào)節(jié)的必需微量元素。微量元素鋅缺乏會(huì)導(dǎo)致患兒食欲差、吸收功能落后，免疫力下降易感外邪，進(jìn)而影響生長(zhǎng)發(fā)育，表現(xiàn)為生長(zhǎng)遲緩、形體瘦小等。本研究證實(shí)調(diào)中助運(yùn)方能有效提高生長(zhǎng)遲緩患兒血清微量元素鋅水平，與對(duì)照組相比(P<0.05)。主要原因在于調(diào)中助運(yùn)方能夠有效改善患兒食欲，促進(jìn)脾胃運(yùn)化功能，從而保證外源性鋅元素吸收正常，胃強(qiáng)脾健能夠保證已有鋅元素不流失，能夠充分發(fā)揮作用，反過來鋅元素促進(jìn)消化酶的合成，又能促進(jìn)脾胃功能。

綜上所述，調(diào)中助運(yùn)方能夠有效促進(jìn)身高處于P3～P10之間的生長(zhǎng)遲緩患兒身高增長(zhǎng)以及改善生長(zhǎng)速率，并能夠促進(jìn)患兒血清25-(OH)D、微量元素鋅水平，進(jìn)一步改善患兒生長(zhǎng)遲緩狀態(tài)。但本研究限于樣本量小，治療觀察時(shí)間尚短，對(duì)生長(zhǎng)遲緩患兒終身高的影響尚需要進(jìn)一步研究。