疏肝散結(jié)方治療甲狀腺結(jié)節(jié)作用機(jī)制探討*

河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院

賈春利 呂建東 支忠繼△ 李曉玲△△ (張家口075100)

提要 目的：研究疏肝散結(jié)方通過改善胰島素抵抗(IR)治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)的作用機(jī)制。方法：將68例良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者隨機(jī)等分為觀察組34例，對(duì)照組34例。觀察組給予疏肝散結(jié)方治療，而對(duì)照組口服左甲狀腺素鈉片干預(yù)，共治療16周。比較2組甲狀腺結(jié)節(jié)縮小的療效，甲狀腺功能，空腹血糖(FPG)、胰島素、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)等指標(biāo)。結(jié)果：總有效率觀察組88.2%，對(duì)照組23.5%，2組比較差異有顯著性(P<0.05)；觀察組治療后HOMA-IR、收縮壓(SBP)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、FPG較治療前明顯下降，差異有顯著性(P<0.05)。結(jié)論：疏肝散結(jié)方能有效縮小甲狀腺結(jié)節(jié)，可能通過改善胰島素抵抗環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。

甲狀腺結(jié)節(jié)在臨床上為常見病、多發(fā)病，該病是甲狀腺細(xì)胞在局部非正常生長(zhǎng)，組織過度增生、反復(fù)復(fù)舊而形成。多為良性結(jié)節(jié)，但一部分上皮細(xì)胞過度增生，最終發(fā)展為甲狀腺癌。該病多無癥狀，甲狀腺彩超成為發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的主要方法。

美國(guó)高分辨超聲能檢測(cè)到19%～68%的甲狀腺結(jié)節(jié)[1]，在我國(guó)高分辨超聲檢出率20%～76%[2]，于釧釧等[3]發(fā)現(xiàn)，甲狀腺結(jié)節(jié)的平均患病率為32.4%。其中，5%～15%的甲狀腺結(jié)節(jié)為惡性結(jié)節(jié)[4-5]。對(duì)于已發(fā)生的甲狀腺結(jié)節(jié)積極尋找安全、有效的方法阻止發(fā)展或惡變，此為已病防變，在中醫(yī)學(xué)謂之“治未病”。前期研究表明疏肝散結(jié)方治療甲狀腺結(jié)節(jié)有效率明顯高于左甲狀腺素鈉片，但內(nèi)在機(jī)制需進(jìn)一步明確。甲狀腺結(jié)節(jié)與代謝綜合征相關(guān)，而IR是代謝綜合征的核心[6]，國(guó)外一項(xiàng)碘缺乏地區(qū)的研究[7]發(fā)現(xiàn)，30例經(jīng)針吸活檢診斷為甲功正常的良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者，其胰島素抵抗指數(shù)[8](HOMA-IR)高于健康對(duì)照組(1.32±0.65與0.76±0.36比較，P<0.01)。6.7%的良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者伴有IR，但健康對(duì)照組無IR病例發(fā)生。筆者旨在分析疏肝散結(jié)方治療甲狀腺結(jié)節(jié)是否通過改善IR發(fā)揮作用。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取我院2019年1月至2019年6月期間內(nèi)分泌科門診或住院診斷為良性甲狀腺結(jié)節(jié)的患者。甲狀腺的超聲檢查分級(jí)方法(TI-RADS)分級(jí)≤3級(jí)，按中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)收集68例患者，按1∶1的比例隨機(jī)分為2組。觀察組和對(duì)照組患者性別分布經(jīng)卡方檢驗(yàn)，P>0.05，差異無顯著性，具有可比性；2組患者年齡、病程、最大結(jié)節(jié)直徑經(jīng)t檢驗(yàn)，P>0.05，差異無顯著性，可進(jìn)行比較。詳見表1。

表1 2組患者性別分布、年齡、病程等一般資料情況

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)主編的《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診療指南》[9]和《甲狀腺病學(xué)》。⑴查體：可觸及甲狀腺結(jié)節(jié)，質(zhì)地軟，可隨吞咽上下活動(dòng)；甲狀腺彩超證實(shí)為單一、實(shí)性或囊實(shí)性結(jié)節(jié)，可疑為惡性的經(jīng)甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)診斷(FNAB)穿刺明確為良性結(jié)節(jié)；⑵甲狀腺功能：游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)在正常范圍。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考2007版周仲英主編的《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中“癭病”相關(guān)內(nèi)容，制定痰結(jié)血瘀證標(biāo)準(zhǔn)。(1)主證：①頸前部癭腫，部位固定；②結(jié)節(jié)質(zhì)地較韌；③頸部脹痛不適感。(2)次證：①喉部不利或有痰；②胸悶不適；③胸乳作脹；④胸脅刺痛；⑤納差。(3)舌脈:舌質(zhì)紫黯或有瘀點(diǎn)、苔薄白或白(黃)膩，脈(弦)滑或(沉)澀。凡滿足主證1 項(xiàng)、次證2項(xiàng)及2項(xiàng)以上，結(jié)合舌脈象，即可確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡范圍18～65歲；(2)滿足良性甲狀腺結(jié)節(jié)的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)甲狀腺功能正常(FT3、FT4、TSH)；(4)依從性好，簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)妊娠或哺乳期患者；(2)甲狀腺彩超和甲狀腺細(xì)針穿刺高度懷疑或確診為甲狀腺惡性結(jié)節(jié)；(3)局部壓迫癥狀明顯的患者；(4)合并嚴(yán)重的心腦血管病或肝腎功能不全，有精神疾病或不能配合的患者；(5)研究藥物過敏的患者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)(1)不能按要求服藥；(2)治療期間因不良反應(yīng)退出觀察的患者。

2 方法

2.1 治療方法 2組均給予生活方式干預(yù)，調(diào)整情志，正?；顒?dòng)，低碘飲食，作息規(guī)律。

2.1.1 觀察組：給予疏肝散結(jié)方 ( 柴胡、紅花、桃仁、漂海藻、路路通各10 g，赤芍 12 g，丹參20 g，當(dāng)歸、木鱉子、白芥子各15 g) 。辨證調(diào)整: 氣弱體虛者加北黃芪，火毒熱盛者加夏枯草、玄參，經(jīng)絡(luò)脈瘀滯者加蜈蚣、皂角刺、甲珠。日1劑，水煎早晚分服 ( 由我院煎藥室統(tǒng)一煎制) ，16周為1療程。

2.1.2 對(duì)照組：給予左甲狀腺素鈉片口服(由莫科集團(tuán)生產(chǎn)，注冊(cè)證號(hào)： H20140052)， 起始劑量，12.5 μg，1次/d (早餐前1 h) 口服，7 d后無心悸等不良反應(yīng)調(diào)整為25 μg，1次/d。治療16周。

2.2 觀察指標(biāo) 穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、靜脈空腹血糖(FPG)、胰島素(FIN)、甘油三酯(TG)；體質(zhì)量(W) ，身高(H) ，體質(zhì)量(kg)/身高( m2) 計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI) ，收縮壓(SBP) 、舒張壓(DBP) 、甲狀腺功能(FT3、FT4、TSH)、血尿常規(guī)、肝腎功能。根據(jù)公式計(jì)算出HOMA-IR。公式計(jì)算=FIN(μU/mL)×FPG(mmol/L)÷22.5。

2.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：甲狀腺未觸及結(jié)節(jié)，甲狀腺彩超顯示甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑縮小≥90%，無臨床癥狀；顯效：甲狀腺彩超顯示甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑縮小≥60%、<90%，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)；有效：甲狀腺彩超顯示甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑縮小≥30%、<60%，臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)；無效：甲狀腺彩超顯示甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑縮小<30%，無明顯縮小，臨床癥狀無好轉(zhuǎn)或加重。

3 結(jié)果

3.1 舒肝散結(jié)方與左甲狀腺素鈉片干預(yù)前后HOMA-IR等指標(biāo)情況對(duì)比 觀察組治療后FPG、HOMA-IR、SBP、BMI均明顯低于治療前，差異有顯著性(P<0.05)，DBP、TG低于治療前但差異無顯著性(P﹥0.05)；對(duì)照組治療前后各指標(biāo)差異無顯著性。詳見表2。

表2 2組治療前后各臨床指標(biāo)變化

3.2 2組患者臨床療效情況 2組的總有效率觀察組為88.2%，高于對(duì)照組的23.5%，差異具有顯著性，P<0.05。詳見表3。

表3 2組患者治療后臨床療效情況比較 (例)

3.3 2組甲狀腺功能及血尿常規(guī)、肝腎功能情況 觀察組和對(duì)照組治療前后甲狀腺功能各指標(biāo)(FT3、FT4、TSH)變化差異無顯著性(P>0.05)。2組患者治療期間血尿常規(guī)、肝腎功能未見明顯異常，未見藥物不良反應(yīng)。

4 討論

甲狀腺疾病與2型糖尿病的基因缺陷均發(fā)生于同一對(duì)染色體[10]。甲狀腺激素升高血糖的作用和2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制IR相關(guān)[11]。另外IR導(dǎo)致高胰島素血癥發(fā)生，過多的胰島素作用于胰島素受體直接調(diào)節(jié)有絲分裂和抗細(xì)胞凋亡，而胰島素受體在正常甲狀腺細(xì)胞有表達(dá)，故IR可以促進(jìn)甲狀腺結(jié)節(jié)形成[12]，大量研究證實(shí)，良性甲狀腺結(jié)節(jié)與代謝綜合征相關(guān)，其中肥胖程度與甲狀腺疾病相關(guān)[13]。肥胖嚴(yán)重影響甲狀腺功能，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)肥胖與甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病率存在相關(guān)性，尤其是BMI大于40 kg/m2的肥胖患者，并發(fā)現(xiàn)肥胖是甲狀腺結(jié)節(jié)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。相關(guān)研究推測(cè)脂肪細(xì)胞分泌的雌激素可刺激甲狀腺細(xì)胞增生形成甲狀腺結(jié)節(jié)，該激素不僅僅結(jié)合甲狀腺細(xì)胞的雌激素受體，還可以通過激活絲裂原活化蛋白激酶途徑促進(jìn)甲狀腺腫瘤細(xì)胞的分裂，以上機(jī)制可以解釋女性甲狀腺結(jié)節(jié)患病率明顯高于男性。

研究發(fā)現(xiàn)胰島素可刺激甲狀腺細(xì)胞增生、增殖，已證實(shí)其對(duì)甲狀腺細(xì)胞培養(yǎng)具有促有絲分裂作用。TSH和胰島素孵育甲狀腺細(xì)胞時(shí)與單獨(dú)TSH比較，細(xì)胞數(shù)目明顯增加[15]。IR與代謝綜合征相關(guān)，甲狀腺疾病也與代謝綜合征相關(guān)，推測(cè)IR可能是甲狀腺疾病的危險(xiǎn)因素。研究表明：高胰島素血癥的患者具有較高的甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生率[16]，還有研究證實(shí)：當(dāng)肌體缺碘時(shí)，IR更容易導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生[17]。早期IR引起代償性胰島素增多，而高胰島素血癥可刺激甲狀腺結(jié)節(jié)形成，王朝迅[10]、蘇詠明[18]等研究證實(shí)IR容易導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生。IR和高胰島素血癥還可以影響瘦素，瘦素有調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-甲狀腺軸的作用，進(jìn)而影響TSH。瘦素對(duì)甲狀腺激素和促甲狀腺激素釋放激素(TRH)表達(dá)進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)，同時(shí)還可能通過TRH神經(jīng)元表達(dá)瘦素受體而作用在TRH神經(jīng)元，進(jìn)一步影響TSH水平，而TSH可以進(jìn)一步調(diào)節(jié)甲狀腺細(xì)胞增殖和分化。

胰島素生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)的配體和胰島素高度同源，同樣胰島素受體和IGF-1受體也有同源性，這樣胰島素/IGF-1信號(hào)旁路可以調(diào)節(jié)甲狀腺基因表達(dá)，調(diào)節(jié)甲狀腺細(xì)胞增殖和分化。

本研究發(fā)現(xiàn)疏肝散結(jié)方有效治療甲狀腺結(jié)節(jié)后HOMA-IR、BMI、SBP、FPG明顯改善，提示通過改善IR可縮小甲狀腺結(jié)節(jié)。疏肝散結(jié)方中柴胡以理氣疏肝為君藥；紅花、桃仁、當(dāng)歸、丹參、赤芍活血化瘀，漂海藻、木鱉子、白芥子化痰行氣消結(jié)為臣藥；路路通、蜈蚣、皂角刺、甲珠以通經(jīng)絡(luò)散結(jié)毒，黃芪補(bǔ)虛，夏枯草、玄參泄熱化結(jié)為佐藥?，F(xiàn)代研究顯示[19]，活血化瘀法、清熱化痰法經(jīng)治糖尿病患者，均有IR明顯改善的情況，房昉[20]等發(fā)現(xiàn)柴胡、紅花等辛味中藥亦能改善患者IR。另有研究發(fā)現(xiàn)[21-22]，丹參、芍藥苷、黃芪多糖、夏枯草提取物等具有調(diào)節(jié)胰島分泌、提高胰島敏感性的作用。故本方能夠改善IR，縮小甲狀腺結(jié)節(jié)。有研究顯示：二甲雙胍治療伴有IR的甲狀腺結(jié)節(jié)患者，可縮小甲狀腺結(jié)節(jié)[23]，研究還發(fā)現(xiàn)早期口服二甲雙胍改善IR，可預(yù)防甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生。肥胖、IR是甲狀腺結(jié)節(jié)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過疏肝散結(jié)方改善IR可能會(huì)預(yù)防或治療甲狀腺結(jié)節(jié)，為甲狀腺結(jié)節(jié)的治療提供新的思路，且無不良反應(yīng)發(fā)生。