陳露, 胡昊, 陳文, 陳歡歡, 許曉泉, 吳飛云
甲狀腺相關(guān)眼病(thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)是臨床上最常見(jiàn)的自身免疫性眼病[1]。糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊是治療中重度-活動(dòng)期TAO患者首選方案[2,3],既往研究發(fā)現(xiàn)即使進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化入組篩查及治療,仍有1/3患者對(duì)于激素治療不敏感[2,3]。大劑量使用糖皮質(zhì)激素可誘發(fā)或加重感染、引起骨質(zhì)疏松、缺血性骨壞死、消化道潰瘍等一系列不良反應(yīng),甚至延誤最佳治療時(shí)機(jī)導(dǎo)致病情進(jìn)展[4,5]。因此,在激素沖擊治療前準(zhǔn)確預(yù)測(cè)TAO患者對(duì)治療的反應(yīng)性至關(guān)重要。
隨著磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)在眼眶疾病評(píng)估中的應(yīng)用日益廣泛[6,7],研究發(fā)現(xiàn)基于常規(guī)MRI眼外肌及眶內(nèi)脂肪結(jié)構(gòu)定量參數(shù)與激素治療反應(yīng)性有關(guān)[8,9]。然而,其預(yù)測(cè)治療反應(yīng)效能仍然有限且不同研究結(jié)果間存在較大出入。淚腺是TAO發(fā)生發(fā)展過(guò)程中作用的另一個(gè)重要靶點(diǎn)[10-12],既往基于淚腺的影像學(xué)研究提示淚腺結(jié)構(gòu)定量測(cè)量可輔助TAO診斷及分期[12],但其在預(yù)測(cè)TAO患者糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)中的價(jià)值國(guó)內(nèi)尚無(wú)報(bào)道。因此,本研究基于3T-MR常規(guī)圖像對(duì)TAO患者淚腺結(jié)構(gòu)進(jìn)行定量測(cè)量,旨在探討淚腺定量參數(shù)在TAO激素治療療效預(yù)測(cè)中的價(jià)值。
1.臨床資料
本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。對(duì)2017年5月-2019年1月在本院診斷為中重度-活動(dòng)期的40名TAO患者(平均年齡48.88±11.33;男:女 16:24)進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn):①治療前行常規(guī)眼眶MRI檢查;②圖像質(zhì)量滿足分析要求;③年齡18~65歲;④病程<18個(gè)月[9];⑤甲狀腺功能正?;蚪咏?正常參考值:FT3,3.10~6.80 pmol/L;FT4,12.00~22.00 pmol/L;TSH, 0.27~4.20 mIU/L);⑥在6個(gè)月內(nèi)無(wú)糖皮質(zhì)激素治療、放射治療及眼眶手術(shù)減壓病史;⑦無(wú)極重度威脅視力TAO。所有患者均行總療程12周累計(jì)劑量為4.5 g的甲強(qiáng)龍靜脈滴注治療。
2.臨床評(píng)估
臨床活動(dòng)性評(píng)估基于改良的7分制臨床活動(dòng)性評(píng)分(clinical activity score,CAS)[13],以單眼為單位,定義CAS≥3分為活動(dòng)期,CAS<3分為非活動(dòng)期。臨床嚴(yán)重度評(píng)估采用改良的17分制NOSPECS分級(jí)法[14],定義0~3分為輕度,4~7分為中度,8~17分為重度。
激素治療療效評(píng)估由1名內(nèi)分泌科醫(yī)生及1名眼科醫(yī)生協(xié)助完成。分別于治療前及治療結(jié)束后6個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行臨床專科評(píng)估,依據(jù)治療反應(yīng)分為敏感組與不敏感組。①治療敏感組定義標(biāo)準(zhǔn):CAS下降≥2分且CAS<3分,伴以下至少一項(xiàng)臨床表現(xiàn)而無(wú)其他各項(xiàng)進(jìn)展:眼球突出下降≥2 mm;瞼裂寬度下降≥2 mm;眼球運(yùn)動(dòng)好轉(zhuǎn),復(fù)視評(píng)分下降≥Ⅰ級(jí)(持續(xù)至間斷,間斷至短暫,短暫至無(wú));眼內(nèi)壓下降≥2 mmHg;視力好轉(zhuǎn)≥1行Snellen線。②治療不敏感組定義標(biāo)準(zhǔn):CAS下降<2分或仍處于活動(dòng)期(CAS≥3分)[11,15]。
3.MRI檢查
使用3.0T MR掃描儀(Skyra,西門(mén)子,德國(guó))及20通道頭頸聯(lián)合線圈。常規(guī)掃描序列:軸面T1WI(TR 635 ms,TE 6.7 ms);軸面、冠狀面及矢狀面脂肪抑制(fat suppression,F(xiàn)S)T2WI序列(TR 4000 ms,TE 75~117 ms)。其他具體參數(shù)①軸面T1WI及T2WI-FS序列:視野20 cm;掃描矩陣320×320;層厚3.0 mm;層數(shù)20。②冠狀面T2WI-FS序列:視野18 cm;掃描矩陣224×320;層厚3.5 mm;層數(shù)18。③矢狀面T2WI-FS序列:視野18 cm;掃描矩陣346×384;層厚3.5 mm;層數(shù)17。
4.圖像分析
淚腺眶部及瞼部在影像上不易區(qū)分,故本研究中合并測(cè)量。淚腺結(jié)構(gòu)定量測(cè)量參數(shù)①淚腺突出度:基于軸面T2WI-FS圖像選擇兩側(cè)眼球及視神經(jīng)顯示最清晰層面,測(cè)量?jī)蓚?cè)淚腺最前端至兩側(cè)顴弓最前端連線的垂直距離(圖1a)[16];②淚腺長(zhǎng)徑及短徑:基于冠狀面T2WI-FS圖像選擇淚腺顯示最大層面,測(cè)量淚腺最上緣至最下緣距離為長(zhǎng)徑,垂直于冠狀位長(zhǎng)徑,測(cè)量淚腺最內(nèi)側(cè)緣至最外側(cè)緣距離為短徑(圖1b);③淚腺/顳肌信號(hào)強(qiáng)度比值(signal intensity ratio,SIR)及淚腺信號(hào)強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation,SD):基于冠狀面T2WI-FS圖像選擇淚腺顯示最大層面,手動(dòng)勾畫(huà)淚腺全層感興趣區(qū)(region of interest,ROI),記錄淚腺平均信號(hào)強(qiáng)度及信號(hào)強(qiáng)度SD值(圖1c)并在顳肌處勾畫(huà)圓形ROI(面積為5~10 mm2,圖1d),記錄顳肌平均信號(hào)強(qiáng)度,計(jì)算淚腺/顳肌SIR。所有定量參數(shù)均由兩位從事頭頸部影像診斷超過(guò)4年的醫(yī)師獨(dú)立測(cè)量,間隔1月后,其中1名醫(yī)師再次進(jìn)行測(cè)量。
圖1 a) 淚腺突出度測(cè)量圖:軸面T2WI-FS圖像選擇兩側(cè)眼球及視神經(jīng)顯示最清晰層面,測(cè)量?jī)蓚?cè)淚腺最前端至兩側(cè)顴弓最前端連線的垂直距離; b) 淚腺長(zhǎng)徑及短徑測(cè)量圖:冠狀面T2WI-FS圖像選擇淚腺顯示最大層面,測(cè)量淚腺最上緣至最下緣距離為長(zhǎng)徑,垂直于冠狀面長(zhǎng)徑,測(cè)量淚腺最內(nèi)側(cè)緣至最外側(cè)緣距離為短徑; c) 淚腺信號(hào)強(qiáng)度測(cè)量圖:冠狀面T2WI-FS圖像選擇淚腺顯示最大層面,手動(dòng)勾畫(huà)淚腺全層感興趣區(qū); d) 顳肌信號(hào)強(qiáng)度測(cè)量:冠狀面T2WI-FS圖像在顳肌處勾畫(huà)圓形感興趣區(qū)(面積5~10mm2)。
5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
使用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Kolmogorov-Smirnov法進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn),采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)對(duì)淚腺定量參數(shù)進(jìn)行組間比較。年齡、性別、吸煙史、CAS、NOSPECS評(píng)分的組間差異采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)或卡方檢驗(yàn)。對(duì)淚腺各定量參數(shù)與CAS及NOSPECS評(píng)分間的相關(guān)性行Spearman相關(guān)分析。采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)分析有差異的參數(shù)在激素治療療效預(yù)測(cè)中的效能,取約登指數(shù)(靈敏度+特異度-1)最大化時(shí)所對(duì)應(yīng)的臨界值為最佳閾值。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intra-class correlation coefficient,ICC)對(duì)兩位醫(yī)師的淚腺定量測(cè)量進(jìn)行一致性評(píng)價(jià),ICC在0~1.00之間:<0.4為一致性差;0.41~0.6為一致性中等;0.61~0.8為一致性良好;0.81~1.00為一致性優(yōu)。
40例TAO患者激素治療中,敏感組25例(平均年齡50.16±11.27;男:女 8:17),不敏感組15例(平均年齡46.73±11.48;男:女 8:7)。激素治療敏感組與不敏感組年齡、性別、吸煙史、CAS及NOSPECS差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表1)。
表1 TAO患者激素治療敏感組與不敏感組臨床參數(shù)比較
淚腺各定量參數(shù)觀察者間測(cè)量的一致性為良好或優(yōu)(ICC 0.781~0.975),觀察者內(nèi)測(cè)量的一致性均為優(yōu)(ICC 0.836~0.980,表2)。淚腺突出度在激素治療敏感組明顯>不敏感組(11.27±2.34 vs 9.50±2.67,P=0.003),余淚腺各定量參數(shù)均無(wú)組間統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05,表2)。淚腺各定量參數(shù)中僅淚腺突出度與CAS(r=0.440,P<0.001)及NOSPECS(r=0.442,P<0.001)呈明顯正相關(guān)性(圖2)。以淚腺突出度≤9.30預(yù)測(cè)治療敏感,可獲得最優(yōu)診斷效能(曲線下面積0.700,敏感度60.0%,特異度84.0%,圖3)。
表2 TAO患者激素治療敏感組與不敏感組各淚腺定量參數(shù)比較
圖2 淚腺突出度與a)CAS及b)NOSPECS評(píng)分相關(guān)性結(jié)果。 圖3 淚腺突出度預(yù)測(cè)甲狀腺相關(guān)眼病激素治療療效ROC曲線。
活動(dòng)期TAO患者糖皮質(zhì)激素治療療效預(yù)測(cè)是目前臨床上一大難點(diǎn)。既往臨床醫(yī)師多依據(jù)前期治療反應(yīng)、吸煙史等進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性評(píng)估,但缺乏預(yù)測(cè)精度[8,9]。
隨著眼眶MR在TAO中逐步應(yīng)用,近年來(lái)有研究者發(fā)現(xiàn)基于眼外肌與眶內(nèi)脂肪的厚度與信號(hào)強(qiáng)度值與TAO患者激素治療反應(yīng)性有關(guān),但尚無(wú)統(tǒng)一研究結(jié)論[8,9,17]且診斷準(zhǔn)確度仍然有限。究其原因可能與活動(dòng)期TAO激素治療抵抗的具體機(jī)制仍不清楚有關(guān)。本研究筆者創(chuàng)新性聚焦于淚腺結(jié)構(gòu)定量參數(shù)與激素治療反應(yīng)性的作用關(guān)系,旨在尋找可輔助活動(dòng)期TAO激素治療療效預(yù)測(cè)的有效淚腺影像學(xué)指標(biāo),并進(jìn)一步探索可能的內(nèi)部機(jī)制。
本研究發(fā)現(xiàn)淚腺結(jié)構(gòu)各定量參數(shù)中僅淚腺突出度具組間差異,在激素治療敏感組明顯>不敏感組。淚腺突出度是Gagliardo C等于近期提出的影像學(xué)測(cè)量指標(biāo)[16],其研究發(fā)現(xiàn)活動(dòng)期TAO患者淚腺突出度較非活動(dòng)期增高,提示淚腺突出度可反映疾病活動(dòng)性,輔助TAO的分期。本研究淚腺突出度與CAS亦呈明顯正相關(guān),提示其與疾病活動(dòng)性有關(guān),與該研究結(jié)果相符。TAO早期即可出現(xiàn)眼表組織受累,包括眼瞼、結(jié)膜及淚腺等[10,11]。急性活動(dòng)期淚腺腺泡細(xì)胞可表達(dá)TSH受體,釋放炎癥介質(zhì),淚腺組織炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、成纖維細(xì)胞增殖、組織水腫[11];遷延過(guò)渡至非活動(dòng)期,淚腺組織主要發(fā)生纖維化、粘多糖沉積、脂肪細(xì)胞增生浸潤(rùn)等改變,激素沖擊效果不佳[15,18]。依據(jù)既往影像及病理研究結(jié)果,筆者推斷本研究治療敏感組淚腺突出度相較不敏感組更高,可能也反映了治療敏感TAO患者眼眶炎癥反應(yīng)進(jìn)程相對(duì)更重,從而激素抗炎治療效果更好;治療不敏感患者雖仍處于活動(dòng)期,但內(nèi)部可能已合并灶性早期纖維化,從而影響激素治療療效。
既往,胡昊等[19]研究發(fā)現(xiàn)淚腺長(zhǎng)徑及短徑在活動(dòng)期與非活動(dòng)期TAO無(wú)組間差異。本研究淚腺長(zhǎng)徑及短徑在治療敏感組與不敏感組間亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,提示既往常規(guī)淚腺?gòu)骄€測(cè)量在反映疾病活動(dòng)性及療效預(yù)測(cè)的能力可能不及淚腺突出度。此外,本研究淚腺SIR及SD值亦未發(fā)現(xiàn)組間差異,可能與淚腺信號(hào)強(qiáng)度相關(guān)參數(shù)對(duì)于體現(xiàn)同處活動(dòng)期的治療敏感組與不敏感組組間差異相對(duì)不敏感有關(guān)。進(jìn)一步ROC結(jié)果提示以淚腺突出度≤9.30作為預(yù)測(cè)治療敏感閾值可獲得最優(yōu)的效能。對(duì)于預(yù)測(cè)敏感患者可進(jìn)一步接受激素治療,而預(yù)測(cè)不敏感者則可尋求其他治療方法,如美羅華、環(huán)孢素等[20]。筆者認(rèn)為淚腺突出度測(cè)量簡(jiǎn)便,可重復(fù)性高,在臨床上可行性較強(qiáng),可以作為輔助活動(dòng)期TAO激素治療療效預(yù)測(cè)的有效影像學(xué)指標(biāo)。
本研究尚存在一些不足之處。本研究為樣本量較小回顧性研究,仍需要大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證本實(shí)驗(yàn)結(jié)果;其次,本研究?jī)H基于淚腺M(fèi)RI常規(guī)定量參數(shù)進(jìn)行分析,結(jié)合淚液生化改變及功能磁共振成像可能進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)敏感度和效能。
綜上所述,基于常規(guī)MR圖像淚腺結(jié)構(gòu)定量測(cè)量可幫助預(yù)測(cè)TAO患者激素治療療效,指導(dǎo)治療方案制定。淚腺突出度在臨床工作中測(cè)量簡(jiǎn)便,預(yù)測(cè)性能較好,可作為臨床工作中有效影像學(xué)指標(biāo)。