影像組學(xué)在鼻咽癌中的研究

謝彥，朱文珍

鼻咽癌是一種發(fā)生在鼻咽頂部與側(cè)壁的惡性腫瘤。其地理分布極不均衡，超過70%病例發(fā)生于東南亞。我國南部地區(qū)鼻咽癌平均發(fā)病率約為30/10萬[1，2]。目前，局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移是鼻咽癌治療失敗最常見原因[3]，早期診斷與合理治療對鼻咽癌患者預(yù)后至關(guān)重要。

常規(guī)影像學(xué)如計算機斷層成像(CT)、磁共振成像(MRI)、超聲成像(US)等因其無創(chuàng)、可重復(fù)、快速等特點在臨床中得到廣泛應(yīng)用[4]。醫(yī)生可通過其圖像了解鼻咽癌局部浸潤范圍及淋巴結(jié)和遠處臟器轉(zhuǎn)移情況以進一步制定適合治療方案[5]。目前，常規(guī)影像學(xué)在鼻咽癌研究日漸成熟如King等[6]比較了原發(fā)早期鼻咽癌與鼻咽部良性增生MRI圖像，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與良性增生相比，鼻咽癌具有體積較大、形態(tài)不對稱、信號不均勻、粘膜深部白線局灶性消失和腺體間隔缺失或扭曲等特征。Feng等[7]發(fā)現(xiàn)放射治療后MRI圖像顯示淋巴結(jié)壞死是鼻咽癌獨立陰性預(yù)后因子。常規(guī)影像學(xué)在臨床應(yīng)用中仍然存在一定的局限性。首先，常規(guī)影像學(xué)特征的判斷缺乏定量標準且容易受到醫(yī)生主觀性的影響。其次，常規(guī)影像學(xué)特征在鑒別診斷、評估治療反應(yīng)以及預(yù)測預(yù)后情況等方面準確性有限。King等雖然發(fā)現(xiàn)大多數(shù)T1期的鼻咽癌可通過常規(guī)影像學(xué)特征如腫瘤形態(tài)不對稱來判斷，但仍有約11.9%早期鼻咽癌呈對稱性生長。由于缺乏明顯的浸潤性，這些早期腫瘤在常規(guī)影像學(xué)圖像上很難被發(fā)現(xiàn)。另外，常規(guī)影像學(xué)只能獲得腫瘤的宏觀信息，難以通過基因、蛋白、代謝等信息對腫瘤的微觀環(huán)境進行解釋[8]。

影像組學(xué)技術(shù)能及時發(fā)現(xiàn)鼻咽癌患者因病情變化而改變的紋理特征，在鼻咽癌的鑒別診斷、療效評估和預(yù)后分析等方面都展現(xiàn)了極大優(yōu)勢。影像組學(xué)的優(yōu)勢如下：①能從多個層面甚至全部層面深入挖掘圖像微觀特征從而對鼻咽癌異質(zhì)性進行全面評估，為常規(guī)影像學(xué)起到一定輔助作用[9]；②對于體積小、解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜腫瘤，常規(guī)病理活檢操作困難且容易遺漏。然而影像組學(xué)能夠從腫瘤整體空間異質(zhì)性來解釋腫瘤微觀特征，起到"虛擬活檢"作用[10]；③影像組學(xué)特征可反映與腫瘤相關(guān)的基因、蛋白、代謝等信息。一些學(xué)者將影像組學(xué)與基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)相結(jié)合，研究腫瘤分子表型及微觀環(huán)境與影像組學(xué)特征之間的聯(lián)系，從而為腫瘤精準治療探索提供一種新方法[11，12]。

影像組學(xué)在鼻咽癌中應(yīng)用

近年來，隨著醫(yī)學(xué)圖像質(zhì)量的提高和機器學(xué)習(xí)算法的進步，鼻咽癌影像組學(xué)迅速發(fā)展，主要應(yīng)用于鑒別診斷、療效評估、預(yù)測預(yù)后情況和放療不良反應(yīng)等方面。

1.鑒別診斷

部分鼻咽部疾病常規(guī)影像學(xué)表現(xiàn)有一定的相似性，但由于不同疾病治療方案存在較大差異，準確鑒別鼻咽癌與其他鼻咽部病變有助于臨床決策。鼻咽癌影像組學(xué)研究通過大量提取和挖掘圖像特征并對這些特征進行量化分析來評估腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性，進而提高腫瘤疾病診斷準確性。

Tsai等[13]分別從鼻咽癌和正常腺樣體組織CT圖像中提取41個紋理特征，發(fā)現(xiàn)其中32個紋理特征在兩者鑒別中具有顯著差異，由此說明CT紋理分析有助于鑒別鼻咽癌和正常腺樣體組織在微觀水平的基本結(jié)構(gòu)差異。PET/CT在鑒別腫瘤與炎癥組織方面表現(xiàn)出較差特異性。Lv等[14]研究FDG-PET/CT影像組學(xué)在鼻咽癌與慢性鼻咽炎鑒別診斷中的作用，發(fā)現(xiàn)一些影像組學(xué)特征鑒別能力優(yōu)于常規(guī)影像學(xué)特征如總和熵(SumEntropy)、SZLGB、LGZE。Du等[15]用影像組學(xué)方法對鼻咽癌治療后炎癥與局部復(fù)發(fā)進行鑒別。他們將鼻咽癌治療后病理證實的35個炎癥患者和41個復(fù)發(fā)患者納入研究，對PET/CT圖像采用不同的影像組學(xué)特征提取與篩選方式以選擇鑒別鼻咽癌治療后局部復(fù)發(fā)與炎癥最佳的機器學(xué)習(xí)方法。最終發(fā)現(xiàn)最小冗余最大相關(guān)(MRMR)和Fisher分數(shù)(FSCR)與大多數(shù)分類器結(jié)合均可顯示出較高的診斷性能，其中Fisher分數(shù)(FSCR)與隨機森林(RF)的交叉組合具有最高的診斷性能(AUC 0.892)。

由此可見，影像組學(xué)方法能夠較準確地鑒別部分常規(guī)影像學(xué)表現(xiàn)相似的疾病，為鼻咽癌臨床診斷提供客觀依據(jù)。但是影像組學(xué)在鼻咽癌鑒別診斷中的應(yīng)用尚處于初期發(fā)展階段，病理活檢仍然是鼻咽癌鑒別診斷金標準。

2.療效評估

放療、化療和手術(shù)治療為腫瘤疾病常見治療方式。由于腫瘤異質(zhì)性和患者個體差異，盡管相同TNM分期的患者接受類似治療方案仍有超過20%患者治療效果較差[4]。研究已發(fā)現(xiàn)利用影像組學(xué)能夠為腫瘤患者提供更個性化的治療方案如鼻咽癌[16]、肝癌[17]、前列腺癌[18]等以節(jié)約成本和避免過度治療。

Liu等[16]對53例鼻咽癌患者MRI圖像進行紋理分析發(fā)現(xiàn)從T1WI、T2WI和DWI中提取紋理特征均有較高預(yù)測同步放化療療效潛力(準確度85%～100%)，但基于T1WI序列紋理特征能更加準確地區(qū)分對同步放化療有應(yīng)答患者與無應(yīng)答患者。Yu等[19]從70例活檢證實的鼻咽癌(Ⅱ～ⅣB期)患者MRI圖像提取影像組學(xué)特征構(gòu)建預(yù)測模型來評估自適應(yīng)性放療治療效果。發(fā)現(xiàn)在增強T1WI、T2WI和T1WI-T2WI模型訓(xùn)練集中AUC分別為0.962、0.895和0.984，測試集AUC為0.852、0.750和0.930。這項研究說明影像組學(xué)在評估自適應(yīng)性放療療效方面具有較好效能且T1WI-T2WI聯(lián)合模型預(yù)測效能優(yōu)于單獨增強T1WI和T2WI模型。Zhao等[20]結(jié)合臨床特征(性別和白細胞水平)與19個MRI影像組學(xué)特征建立列線圖模型以預(yù)測鼻咽癌患者對誘導(dǎo)化療應(yīng)答情況。研究發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)預(yù)測誘導(dǎo)化療有效組患者3年無進展生存率高于誘導(dǎo)化療無效組(84.81% vs 39.75%,P<0.001)。另一研究[21]利用影像組學(xué)模型預(yù)測鼻咽癌患者對誘導(dǎo)化療的應(yīng)答情況?；诙嘈蛄?T1WI、T2WI、壓脂T2WI和增強T1WI)的影像組學(xué)模型預(yù)測效能優(yōu)于單序列(增強T1WI)影像組學(xué)模型預(yù)測效能，AUC值分別為0.822和0.715。這項研究說明預(yù)測模型篩選出無應(yīng)答患者可避免無效誘導(dǎo)化療帶來藥物毒性，而且基于多組圖像建立影像組學(xué)模型預(yù)測效能可能優(yōu)于單圖像影像組學(xué)模型預(yù)測效能。未來研究可從多組圖像中提取影像組學(xué)特征，更全面地評估鼻咽癌患者對治療方式應(yīng)答情況。

影像組學(xué)在鼻咽癌療效評估方面具有較好前景。它能協(xié)助臨床醫(yī)生制訂適用性更高治療方案，使患者最大獲益。

3.預(yù)測預(yù)后情況

雖然TNM分期系統(tǒng)在腫瘤疾病治療方案的制訂和預(yù)后情況的預(yù)測等方面起著舉足輕重的作用，但是它僅僅反應(yīng)了腫瘤侵犯的解剖結(jié)構(gòu)而忽略了腫瘤內(nèi)部特征，因此不能準確地預(yù)測腫瘤預(yù)后情況。研究已經(jīng)證明了影像組學(xué)預(yù)測預(yù)后情況能力且發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)特征與腫瘤局部進展、遠處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)有關(guān)[22,23]。

Zhang等[24]利用LASSO方法篩選出8個與鼻咽癌進展顯著相關(guān)的影像組學(xué)特征來構(gòu)建預(yù)測模型，發(fā)現(xiàn)結(jié)合增強T1WI與T2WI的影像組學(xué)模型預(yù)測晚期鼻咽癌進展效能(AUC 0.886)優(yōu)于單獨增強T1WI(AUC 0.793)或T2WI影像組學(xué)模型(AUC 0.813)。另一研究認為基于多參數(shù)磁共振成像影像組學(xué)是一種新的個體化評價晚期鼻咽癌無進展生存期方法[25]。Zhuo等[26]從訓(xùn)練組鼻咽癌患者T1WI、T2WI和增強T1WI圖像中提取腫瘤區(qū)域影像組學(xué)特征，經(jīng)過一致性聚類和聚集后得到生存風(fēng)險不同的4個亞組，然后通過SVM分類器將驗證組中的MRI切片分別分類到4個亞組。結(jié)果表明據(jù)影像組學(xué)特征將鼻咽癌患者按照4個亞組進行風(fēng)險分級是可行的，影像組學(xué)特征對生存風(fēng)險的預(yù)測能力(訓(xùn)練組：C指數(shù)0.827,P<0.004 ；驗證組：C指數(shù)0.814,P<0.002)優(yōu)于T分期(訓(xùn)練組：C指數(shù)0.815,P=0.002；驗證組：C指數(shù)0.803,P=0.024)，更具有穩(wěn)定性和競爭力。Zhang等[27]將鼻咽癌患者初次治療前MRI圖像影像組學(xué)特征與臨床特征相結(jié)合來評估局部復(fù)發(fā)風(fēng)險。結(jié)果發(fā)現(xiàn)根據(jù)影像組學(xué)特征與臨床特征相結(jié)合建立列線圖在驗證隊列中具有良好評估能力(C指數(shù)0.74)，該列線圖成功地將這些患者分為低、高風(fēng)險組，其局部無復(fù)發(fā)生存率有顯著差異(P<0.05)。一回顧性研究納入110例晚期鼻咽癌患者，對影像組學(xué)6種特征選擇方法和9種分類方法性能進行評價，以選擇預(yù)測晚期鼻咽癌局部治療失敗和遠處轉(zhuǎn)移最優(yōu)影像組學(xué)機器學(xué)習(xí)方法。隨機森林(RF)選擇方法與隨機森林分類方法結(jié)合有最高預(yù)測性能(AUC 0.8464±0.0069)[28]。

影像組學(xué)特征能預(yù)測鼻咽癌患者預(yù)后情況，以便在疾病進展前及時施行個體化精準治療，改善患者治療效果，延長患者生存期。

4.預(yù)測放療不良反應(yīng)

放療所致的不良反應(yīng)雖相對減少，但仍然廣泛存在。急性口干癥是鼻咽癌患者放療后常見的不良反應(yīng)，它嚴重降低患者生存質(zhì)量并可影響后續(xù)治療計劃實行[29]。Liu等[30]對腮腺CT成像影像組學(xué)特征和唾液量建立預(yù)測模型，實現(xiàn)了對鼻咽癌放療誘導(dǎo)急性口干癥早期預(yù)測(精確度92.2%，靈敏度100%)。顳葉放射性腦損傷早期并無明顯常規(guī)影像學(xué)特征，在CT或者MRI圖像上有變化時往往已經(jīng)到了不可逆階段。早期發(fā)現(xiàn)顳葉放射性腦損傷對患者治療和預(yù)后至關(guān)重要。連舟洋[31]對顳葉放射性腦損傷患者縱向隨訪MRI圖像行紋理特征提取建立早期預(yù)測模型，表現(xiàn)出了對顳葉放射性腦損傷較好預(yù)測效能(AUC 0.76)。Zhang等[32]對242例顳葉放射性腦損傷患者確診前3次隨訪MRI圖像行影像組學(xué)特征提取，分別建立了3個縱向影像組學(xué)預(yù)測模型(AUC 0.872 vs 0.836 vs 0.780)。它們能動態(tài)預(yù)測顳葉放射性腦損傷發(fā)生，使臨床醫(yī)生提早采取預(yù)防措施以停止或減緩放射性腦損傷惡化。

影像組學(xué)可提供與鼻咽癌放療不良反應(yīng)相關(guān)影像學(xué)生物標志物，從而及時預(yù)測放療不良反應(yīng)并更改治療方案，以免影響患者后續(xù)治療計劃。

影像組學(xué)在鼻咽癌研究中存在的問題

影像組學(xué)是一種新興且迅速發(fā)展的研究方法，目前廣泛應(yīng)用于腫瘤疾病的研究。然而，影像組學(xué)在鼻咽癌的研究中還存在著一定局限性。

樣本問題。大部分鼻咽癌影像組學(xué)研究是回顧性研究，樣本多來自于鼻咽癌高發(fā)地區(qū)。因此，未來還需要進行一系列大樣本、多中心的前瞻性研究來確保實驗結(jié)果的可靠性。

標準化問題。不同實驗研究的掃描設(shè)備及掃描參數(shù)不同，圖像質(zhì)量難以保證。鼻咽癌影像組學(xué)研究從實驗設(shè)計到模型建立缺乏標準化指南。目前新的機器學(xué)習(xí)算法不斷出現(xiàn)，但是何種機器學(xué)習(xí)算法能夠在鼻咽癌鑒別診斷、療效評估、預(yù)測預(yù)后情況與放療不良反應(yīng)等方面具有最高準確性還有待研究。筆者認為高質(zhì)量圖像、高效穩(wěn)健分割方法、精確機器學(xué)習(xí)算法是影像組學(xué)研究前提。未來還需要制定定量影像組學(xué)指標或影像組學(xué)研究評分系統(tǒng)，以保證影像組學(xué)研究的可重復(fù)性與準確性[33]。

臨床應(yīng)用問題。雖然在鼻咽癌的診斷、治療和預(yù)后等方面已廣泛進行了影像組學(xué)研究，但影像組學(xué)模型尚未應(yīng)用于臨床，預(yù)測模型的準確性還有待提高。影像組學(xué)特征難以用病理生理學(xué)來解釋，這使得影像組學(xué)抽象且不易被接受。未來將影像組學(xué)特征與預(yù)測模型可視化也許可以解決這一問題[34]。另外，影像組學(xué)特征可提供腫瘤基因、蛋白、代謝等信息[35,36]，但目前鼻咽癌研究中較少將影像組學(xué)與基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等其他組學(xué)相結(jié)合，這可作為未來研究方向,實現(xiàn)疾病的個性化精準診療。

近年來，影像組學(xué)逐步應(yīng)用于鼻咽癌的研究中，主要包括疾病的鑒別診斷、療效評估、預(yù)測預(yù)后情況和放療不良反應(yīng)等方面。通過將醫(yī)學(xué)影像圖像轉(zhuǎn)化為高通量的定量數(shù)據(jù)，影像組學(xué)在腫瘤生物學(xué)研究和臨床疾病個性化治療方面具有巨大潛力。