特發(fā)性腎性低尿酸血癥相關的急性腎衰竭一例報告及文獻復習

徐麗梨，王偉銘

[上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院（北部院區(qū)）腎內(nèi)科，上海 201800]

特發(fā)性腎性低尿酸血癥 （idiopathic renal hypouricemia,iRHUC）又稱家族性腎性低尿酸血癥，是一種常染色體隱性遺傳性疾病。該病是因編碼腎小管尿酸轉(zhuǎn)運子的基因（SLCC2A12 或SLC2A9）出現(xiàn)失活突變，造成腎小管對尿酸的轉(zhuǎn)運功能受損，尿酸重吸收和（或）排泄增多，從而導致低尿酸血癥。iRHUC 可導致運動誘發(fā)急性腎功能衰竭（急性腎衰）及泌尿系統(tǒng)結(jié)石等并發(fā)癥，臨床上較罕見，且部分臨床醫(yī)師對其認知不足，易導致誤診、漏診。本文報道1 例SLC22A12 基因突變的iRHUC 患者運動后誘發(fā)急性腎衰的病例，并結(jié)合相關文獻報道進行復習。

病例：患者為男性，27 歲，因“運動后惡心、嘔吐5 d，血肌酐水平升高2 d”，收治入我院。患者5 d 前在外地登山運動后出現(xiàn)惡心、嘔吐，伴右上腹疼痛，無腹瀉，無發(fā)熱，無尿色改變，無少尿或無尿，無肌肉酸痛。因癥狀未緩解，2 d 前患者至當?shù)蒯t(yī)院就診，實驗室檢查示血尿素為14.1 mmol/L，血肌酐為409 μmol/L，肌酸激酶為363 IU/L，肌紅蛋白為58 μg/L，尿紅細胞（+），尿蛋白（+）。上腹部CT 檢查結(jié)果未見明顯異常?；颊吡⒓捶禍辽虾＝煌ù髮W醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院門診就診，復查血肌酐為388 μmol/L，血尿酸為188 μmol/L。因患者居住地離我院較近，1 d 前至我院門診就診。詢問病史，患者7 個月前體檢血肌酐60 μmol/L，血尿酸水平不詳?？紤]患者為“急性腎衰可能”，將其收入病房。

患者自稱平素體健，否認高血壓、糖尿病、肝炎、結(jié)核病等病史，否認手術(shù)、外傷史，否認藥物過敏史等；患者否認疫區(qū)居住史，否認特殊藥物、毒物及重金屬等接觸史，無吸煙及飲酒史。患者為獨子，父母非近親結(jié)婚，否認家族中有相同疾病，否認家族性遺傳病史。

入院后，患者行體格檢查，結(jié)果示生命體征平穩(wěn)，無特殊陽性體征。實驗室檢查示，血肌酐為300 μmol/L，血尿酸為153.6 μmol/L，血白蛋白為43 g/L；肌酸激酶為185 IU/L，肌紅蛋白為陰性；血紅蛋白為149 g/L；血電解質(zhì)正常；血糖正常；尿常規(guī)陰性。泌尿系統(tǒng)B 超檢查，結(jié)果示右腎大小為112 mm×53 mm，左腎大小為106 mm×54 mm，未見明顯異常；篩查腫瘤、感染、免疫指標等未見明顯異常。

結(jié)合患者為青年男性，運動后出現(xiàn)急性腎衰，積極完善輔助檢查的同時暫予以補液支持治療。4 d 后復查，患者腎功能好轉(zhuǎn)（血肌酐181 μmol/L），但血尿酸進一步下降（血尿酸95.3 μmo/L）至低尿酸血癥水平（血尿酸<120 μmol/L）。計算尿尿酸排泄率高達46.6%（參考范圍5.5%～11.1%），初步診斷為運動后誘發(fā)急性腎衰，腎性低尿酸血癥，急性腎損傷3 期。患者因個人原因，后未進一步治療，要求自動出院。囑咐患者出院后多飲水。7 個月后電話隨訪，患者自訴無特殊不適，外院復查血肌酐60～80 μmol/L，血尿酸20～30 μmol/L。

該患者由其他原因引起腎性低尿酸血癥的依據(jù)不足，進一步擬診為iRHUC。這是一種遺傳性異質(zhì)性疾病，因此筆者隨后對該患者進行基因檢查。全外顯子基因測序結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者SLC22A12 基因（編碼尿酸轉(zhuǎn)運蛋白）存在2 個雜合突變，c.626C>T 突變 （3 號外顯子編碼區(qū)626 號核苷酸由胞嘧啶變成胸腺嘧啶）導致第209 個氨基酸由丙氨酸變?yōu)槔i氨酸（p.A209V）；c.1372G>A 突變（8 號外顯子編碼區(qū)1372 號核苷酸由鳥嘌呤變成腺嘌呤） 導致第458 個氨基酸由谷氨酸變?yōu)橘嚢彼幔╬E458K）（見圖1）。

圖1 患者SLC22A12 基因攜帶1 個c.626C>T（p.A209V）雜合突變和1 個c.1372G>A（p.E458K）雜合突變

討論：低尿酸血癥臨床上較少見，易被忽視。低尿酸血癥是指血清尿酸<119 μmol/L（2 mg/dL）。iRHUC 需滿足血清尿酸<119 μmol/L，且尿酸排泄率 （參考范圍5.5%～11.1%）和（或）尿酸清除率（參考范圍7.3～14.7 mL/min）增加，同時排除其他疾病引起的低尿酸血癥。正常生理情況下，人體約2/3 的尿酸由腎臟排泄，約1/3 的尿酸由消化道排泄。所有經(jīng)腎小球濾過的尿酸可在近端腎小管被重吸收，遠端腎小管同時存在分泌尿酸功能，最終8%～12%的濾過尿酸經(jīng)腎臟排泄。其他原引起的低尿酸血癥主要分為尿酸排泄增多（如繼發(fā)性腎性低尿酸血癥、范科尼綜合征、抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征、糖尿病、藥物、妊娠等以及腸道尿酸排泄增多、霍亂等）和尿酸生成不足（如Ⅰ型或Ⅱ型黃嘌呤尿、鉬輔酶缺乏癥、肝臟疾病等）。

本例報道的患者發(fā)生急性腎衰時尿酸排泄率已高達46.6%，明顯高于參考范圍（5.5%～11.1%）。隨著腎功能恢復，患者血尿酸水平進行性下降（血尿酸<119 μmol/L），由其他原因引起的低尿酸血癥依據(jù)不足。本例患者因未進一步隨診，無法明確其急性腎損傷好轉(zhuǎn)后尿液中尿酸排泄的確切水平，但考慮腎功能恢復后毒素及其他代謝產(chǎn)物（如尿酸）排泄應增加，因此該病例iRHUC 診斷基本明確。

iRHUC 是一種常染色體隱性遺傳疾病，因編碼腎小管尿酸轉(zhuǎn)運子的基因出現(xiàn)失活突變，造成腎小管對尿酸重吸收減少，從而引起低尿酸血癥[1]。腎小管上皮細胞頂端表達的尿酸鹽陰離子交換體1 （urate anion transporter 1,URAT1）、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白9（glucose transporter 9,GLUT9）和有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白4 在尿酸重吸收中具有重要作用。Ⅰ型iRHUC（>90%病例） 是由SLC22A12 基因失活突變所造成（在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫#220150），該基因編碼腎小管上皮細胞頂端URAT1[2]。Ⅱ型iRHUC 是由SLC2A9 基因失活突變所造成（在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫#612076），該基因編碼GLUT9[3-4]。Ⅱ型iRHUC 患者較Ⅰ型的尿酸排泄率更高，Ⅰ型iRHUC 患者的尿酸排泄率可高達40%～90%；Ⅱ型iRHUC患者尿酸排泄率則可高達100%～150%。本例報道的患者經(jīng)全外顯子基因測序，發(fā)現(xiàn)SLC22A12 基因存在突變，考慮其突變可導致編碼的URAT1 蛋白功能異常，尿酸重吸收減少，因此該患者診斷為Ⅰ型iRHUC。

iRHUC 患者平日可無癥狀，部分為體檢時發(fā)現(xiàn)，部分存在泌尿系統(tǒng)結(jié)石，部分在劇烈運動或體力活動（或脫水）后出現(xiàn)急性腎衰[5]。既往文獻指出，iRHUC 導致運動誘發(fā)急性腎衰的可能機制主要有以下2 種。①高尿酸尿合并脫水或運動，導致急性尿酸腎病和（或）急性梗阻性腎衰竭；②運動后引起腎臟缺血改變，又可稱為運動后急性腎衰伴腰部疼痛及腎缺血。尿酸是抗氧化劑，在氧化應激時，尿酸可維持血管內(nèi)皮擴張；運動后氧化應激增加，而iRHUC 患者尿酸低，無法清除氧自由基，最終導致血管收縮，進而發(fā)生急性腎損傷。iRHUC 男性患者的急性腎損傷發(fā)生率較女性患者高[6-7]。iRHUC 導致的運動誘發(fā)急性腎衰需要與運動后橫紋肌溶解（肌酸激酶及肌紅蛋白明顯升高）及腎前性急性腎衰竭等相鑒別。

臨床床上值得注意的是，當血尿酸水平在121～180 μmo/L時，若存在iRHUC 相關致病基因突變 （SLC22A12 基因或SLC2A9 基因），或既往運動誘發(fā)急性腎衰病史，或存在家族性低尿酸血癥史時，需考慮iRHUC 可能。若患者已經(jīng)發(fā)生急性腎損傷時，其低尿酸血癥往往會被掩蓋，需待其腎功能恢復后復查血尿酸水平。本病例患者在劇烈運動后出現(xiàn)急性腎功能不全，與文獻報道相類似，后進一步被診斷為Ⅰ型iRHUC 并發(fā)運動誘發(fā)急性腎衰。

本病例缺失患者家屬的腎功能、血尿酸及基因突變信息，故無法進一步明確其家系中的基因突變情況，存在不足。相關機制研究發(fā)現(xiàn)，SLC22A12 基因有10 個外顯子，編碼553 或332 個氨基酸組成的跨細胞膜尿酸重吸收轉(zhuǎn)運子（URAT1 蛋白），其主要分布于近端腎小管上皮細胞的管腔側(cè)。SLC22A12 基因的點突變、缺失、移碼突變等均可造成URAT1 表達量或功能（重吸收尿酸能力）下降，致尿酸重吸收減少，尿液中尿酸排泄增多，進而導致低尿酸血癥發(fā)生。國外文獻報道顯示，Ⅰ型iRHUC 患者的常見SLC22A12基因突變?yōu)閏.774G>A 純合或雜合突變 （4 號外顯子編碼區(qū)774 號核苷酸由鳥嘌呤變成腺嘌呤）導致p.W258X（258 號氨基酸由色氨酸變成終止密碼子）[8]。韓國一項研究從179 381 例普通人群中篩選出31 例極低尿酸血癥患者 （血尿酸<1.3 mg/dL）（1L=10 dL） 進行全外顯子基因測序分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中24 例患者（77.4%）存在已知的SLC22A12 基因突變 （p.W258X 或p.R90H），同時發(fā)現(xiàn)另4 個新的SLC22A12 編碼突變（p.N136K、p.T225K、p.R284Q 和p.E429K）[9]。國內(nèi)有2 項研究報道了3 個iRHUC 的家系，都為運動后誘發(fā)急性腎損傷，而對其家系成員進行基因檢測，分別發(fā)現(xiàn)SLC22A12 基因的3 個突變（p.A51fsx64 缺失后的移碼突變、p.P516T、p.T217M）[10-11]。有學者對Ⅰ型iRHUC 機制進行研究，利用卵母細胞，注射不同突變型的URAT1 的cRNA，在體外觀察細胞膜表面URAT1 表達情況，結(jié)果提示，突變型可導致URAT1 表達量及表達部位異常[12-13]。近年來，日本學者研究納入了ToMMo 研究計劃中的1 285 例患者，利用全基因組關聯(lián)分析等方法分析SLC22A12 基因變異及尿酸重吸收間的關系，提出p.R90H、p.A209V、p.Q297X、p.T217M、p.W258X、p.A226V、p.A227T、p.H540Y 突變可明顯導致尿酸重吸收減少[14]。本例報道的患者存在SLCCA12 基因的2 個雜合突變 （c.626C>T，p.A209V；c.1372G>A，p.E458K），與新近日本報道的研究結(jié)果相一致，提示SLC22A12 基因發(fā)生p.A209V 突變與尿酸重吸收能力下降密切相關。

Ⅱ型iRHUC 是由于SLC2A9 基因突變導致GLUT9 蛋白異常所致，GLUT9 可分為GLUT9a 和GLUT9b，GLUT9b 分布于近端腎小管上皮細胞管腔側(cè)，作用于URAT1 類似，GLUT9a 分布在近端腎小管上皮細胞的基底側(cè)，可將細胞內(nèi)尿酸轉(zhuǎn)運至腎間質(zhì)和血管。有國外文獻報道，在2 例iRHUC合并運動誘發(fā)急性腎損傷患者中發(fā)現(xiàn)SLC2A9 基因的p.G216R 純合突變及p.G216R/p.N333S 雜合突變[15]。國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，1 例iRHUC 合并運動誘發(fā)急性腎損傷患者存在SLC2A9 基因的p.W23X 及p.W286X 雜合突變[16]。

iRHUC 患者發(fā)生運動誘發(fā)急性腎衰時，需去除誘因并予補液支持等對癥治療，通常腎功能可恢復，部分患者需臨時接受透析治療，總體預后可。對于診斷明確的iRHUC 患者，應避免劇烈體力運動及應激狀態(tài)，以防止急性腎功能不全發(fā)生，多飲水或碳酸鹽可預防運動誘發(fā)急性腎衰發(fā)生。對于青少年或年輕人劇烈運動或應激后突發(fā)腹痛、惡性、嘔吐等消化道癥狀，實驗室檢查提示急性腎損傷伴血尿酸正?；蚱蜁r，需考慮到iRHUC 并發(fā)運動誘發(fā)急性腎衰可能。對于體檢提示低尿酸血癥時（血尿酸<120 μmol/L），需檢測腎功能、尿肌酐及尿尿酸水平以計算尿酸排泄率，明確是否存在腎性低尿酸，同時排除其他引起低尿酸血癥原因。對于臨床疑診為iRHUC 的患者，都需完善家系及基因篩查。

本文報道了1 例Ⅰ型iRHUC 患者并發(fā)運動誘發(fā)急性腎衰病例，該病在臨床上較少見，?？刹l(fā)腎結(jié)石及運動后急性腎衰竭，易被誤診、漏診，臨床需注意。