基于冠狀動(dòng)脈造影檢查的高齡老年人群發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)因素調(diào)查及相應(yīng)診斷模型的建立

吳 潔，馮媛媛，任 妍，曹久妹

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院老年病科，上海 200025）

當(dāng)前，冠心病是影響人類健康主要的心血管疾病之一，有著較高的發(fā)病率和死亡率[1-2]，給社會(huì)造成了較大的醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]?！吨袊难懿?bào)告2018 要點(diǎn)介紹》顯示，中國冠心病患病人數(shù)約為1 100 萬人[4]。冠心病主要是由冠狀動(dòng)脈(冠脈)發(fā)生嚴(yán)重粥樣硬化或痙攣，使得冠狀動(dòng)脈管腔狹窄或阻塞，出現(xiàn)缺血、缺氧或梗死的一種心臟病，其臨床表現(xiàn)為心絞痛或心肌梗死。目前冠狀動(dòng)脈造影（coronary angiography，CAG）檢查仍是冠心病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。CAG 不僅能夠直觀反映冠脈各分支的解剖結(jié)構(gòu)和通暢情況，還可以進(jìn)一步指導(dǎo)臨床醫(yī)師擬定后續(xù)的治療方案。根據(jù)美國心臟病學(xué)會(huì)（American College of Cardiology,ACC）/美國心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association,AHA）指南[5]推薦，多數(shù)一線醫(yī)師會(huì)根據(jù)實(shí)際情況，決定臨床擬診冠心病的患者是否需接受CAG 檢查。雖然目前已有CAG 國際指南推薦，但由于其是面向全人群制定的，且指南中所需評(píng)估的條件復(fù)雜。在實(shí)際工作中，一線臨床醫(yī)師較難為患者提供最佳的CAG 個(gè)體化選擇[6]。在目前的全人群研究中，糖尿病、高血壓、吸煙、高脂血癥、肥胖、高同型半胱氨酸血癥、社會(huì)心理壓力為已知冠心病危險(xiǎn)因素，但作為特殊的冠心病患者群體，高齡老年人群（≥75 歲）較少受到關(guān)注，目前尚無關(guān)于該類人群冠心病危險(xiǎn)因素的研究。因高齡老年人一般生理狀態(tài)差、合并疾病多、自主選擇能力較弱，且術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較高[7]，冠心病發(fā)生及進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)大[8]，而該類人群在選擇CAG 及診斷冠心病方面仍具有較大困難。隨著人口老齡化進(jìn)展，首診于基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)及各級(jí)醫(yī)院門診的高齡老年冠心病患者人數(shù)顯著增加，因此探索高齡老年人群罹患冠心病的危險(xiǎn)因素對(duì)于一線接診醫(yī)師有著重要的現(xiàn)實(shí)意義。本研究以CAG 結(jié)果為最終診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)納入研究的擬診冠心病高齡老年患者進(jìn)行分組，探討高齡老年冠心病的危險(xiǎn)因素，并在此基礎(chǔ)上建立高齡老年冠心病患者的多因素Logistic 回歸模型，采用受試者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線評(píng)價(jià)模型效果，為該類人群罹患冠心病的防治提供基礎(chǔ)。

資料與方法

一、資料

選取2018 年6 月1 日至2019 年12 月31 日因疑似冠心病而收治入上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的高齡老年患者548 例，所有研究對(duì)象均首次完成CAG。本研究排除了住院前已行心臟冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、心臟瓣膜手術(shù)等有心臟手術(shù)史的患者。將本研究的548 例患者根據(jù)CAG 檢查結(jié)果分為2 組，冠心病組為408 例，對(duì)照組為140 例。本研究獲得上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、方法

1.基線資料：基線資料包括以下內(nèi)容。①基本資料，包括性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、吸煙史、飲酒史、疾病史（高血壓、糖尿病、腦梗死、心律失常）、患者主訴（胸悶、心悸、胸痛、腹痛）等；②血生化指標(biāo)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、C 反應(yīng)蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、直接膽紅素、肌酐、尿酸、肌酸激酶同工酶MB（creatine kinase-MB，CK-MB）、肌鈣蛋白I、糖化血紅蛋白、D-二聚體定量、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇等；③輔助檢查結(jié)果，包括心電圖改變（ST-T 改變或T 波變化）、心臟超聲檢查結(jié)果（左室射血分?jǐn)?shù)、左房內(nèi)徑、左室后壁厚度）、頸部超聲檢查結(jié)果（頸動(dòng)脈斑塊）。

2.冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)：CAG 結(jié)果提示任意一支冠狀動(dòng)脈狹窄面積大于總血管腔總面積的50%[9]。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用Excel 錄入資料信息，應(yīng)用SPSS 19.0 軟件對(duì)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類變量用例數(shù)（百分比）表示。在基線分析時(shí)，對(duì)滿足正態(tài)分布的連續(xù)變量采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)進(jìn)行組間差異分析，對(duì)不滿足正態(tài)分布的連續(xù)變量采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)比較2 組間的差異；2 組分類變量間比較采用卡方檢驗(yàn)。將基線分析獲得的差異變量和相關(guān)臨床重要的變量（BMI、D-二聚體定量、心電圖改變）作為自變量構(gòu)建多因素Logistic 回歸模型。根據(jù)所構(gòu)建的多因素Logistic 回歸模型，用優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）值量化分析獲取高齡老年患者冠心病發(fā)病相關(guān)的影響因素，采用ROC 曲線的曲線下面積（area under the curve,AUC）結(jié)合靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率相關(guān)指標(biāo)評(píng)價(jià)該模型在擬診冠心病高齡老年患者中的預(yù)測(cè)效果。

結(jié) 果

一、研究對(duì)象的基本特征

冠心病組中，男性235 例（57.6%），女性173 例（42.4%），平均年齡為（79.8±3.8）歲；對(duì)照組中，男性51 例（36.4%），女性89 例（63.6%），平均年齡為（79.3±3.8）歲。冠心病組與對(duì)照組間比較，提示在性別（P＜0.001）、吸煙史（P=0.010）、飲酒史（P=0.015）、胸悶主訴（P=0.046）、心悸主訴（P=0.009）等方面差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在年齡、BMI、高血壓史、糖尿病史、腦梗死、心律失常、胸痛主訴、腹痛主訴方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表1）。

表1 冠心病組與對(duì)照組的一般情況比較[n（%）]

在生化指標(biāo)方面，冠心病組與對(duì)照組間的白細(xì)胞計(jì)數(shù)（P＜0.001）及血紅蛋白（P=0.001）、C 反應(yīng)蛋白（P=0.002）及直接膽紅素（P=0.048）、肌酐（P=0.027）、肌鈣蛋白I（P=0.001）、糖化血紅蛋白（P＜0.001）、高密度脂蛋白膽固醇（P=0.005）水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）（見表2）；2 組間的谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、尿酸、D-二聚體定量、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表2）。

表2 冠心病組與對(duì)照組的生化指標(biāo)比較[（n）%，±s]

表2 冠心病組與對(duì)照組的生化指標(biāo)比較[（n）%，±s]

注：1 ng/mL=1 μg/L；CK-MB：肌酸激酶同工酶MB。

在輔助檢查方面，冠心病組與對(duì)照組在頸動(dòng)脈斑塊形成（P＜0.001）、左室后壁厚度（P=0.004）方面差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），在心電圖改變（STT 改變或T 波改變）、左室射血分?jǐn)?shù)、左房內(nèi)徑等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表3）。

表3 冠心病組與對(duì)照組的輔助檢查結(jié)果比較[（n）%，±s]

表3 冠心病組與對(duì)照組的輔助檢查結(jié)果比較[（n）%，±s]

二、冠心病組患病相關(guān)危險(xiǎn)因素的分析

基線分析后，篩選變量進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)[OR=1.187，95%置信區(qū)間（confidence interval，CI） 為1.027～1.371，P=0.021]、糖化血紅蛋白 （OR=1.532，95%CI 為1.182～1.987，P=0.001）、血紅蛋白（OR=0.976，95%CI 為0.960～0.992，P=0.003）、直接膽紅素(OR=0.800，95%CI 為0.679～0.942，P=0.008）、女 性(OR=0.329，95%CI 為0.201～0.538，P＜0.001）、頸動(dòng)脈斑塊形成 （OR=3.440，95%CI 為1.780～6.650，P＜0.001）、肌鈣蛋白I（OR=6.828，95%CI 為3.834～12.160，P＜0.001）與冠心病相關(guān)。其中，肌鈣蛋白I 升高、頸動(dòng)脈斑塊形成為主要危險(xiǎn)因素，而糖化血紅蛋白升高、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高為較弱危險(xiǎn)因素；女性為高齡老年患者主要保護(hù)因素，而血紅蛋白升高、直接膽紅素升高保護(hù)作用較弱（見表4）。

表4 多因素Logistic 回歸模型分析結(jié)果

三、高齡老年人冠心病多因素Logistic 回歸分析模型的ROC 結(jié)果

如圖1 示以基線分析獲得的有差異的變量和相關(guān)臨床重要變量（BMI、D-二聚體定量、心電圖改變） 為自變量納入多因素Logistic 回歸分析模型，以ROC 曲線評(píng)估該模型的診斷效能，以白細(xì)胞計(jì)數(shù)、糖化血紅蛋白、血紅蛋白、直接膽紅素、女性、頸動(dòng)脈斑塊形成、肌鈣蛋白I 等7 個(gè)因素構(gòu)建的ROC 曲線所對(duì)應(yīng)的AUC 值為0.825（95%CI 為0.788～0.862），該模型在擬診冠心病高齡老年患者中診斷冠心病的靈敏度為91.7%，特異度為45.0%，準(zhǔn)確率為79.7%。

圖1 多因素Logistic 回歸模型ROC 曲線圖

討 論

一、高齡老年患者罹患冠心病的相關(guān)影響因素

本研究對(duì)擬診冠心病的高齡老年患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，構(gòu)建的多因素Logistic 回歸模型顯示，肌鈣蛋白I 水平升高與擬診冠心病的高齡老年患者冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)，而女性是重要的保護(hù)因素。

目前有研究表明，冠心病與年齡、性別[10]、基因、種族、高脂血癥、吸煙史、生活方式[11]、健康意識(shí)[12]、心理健康狀況、社會(huì)環(huán)境[13]等因素有關(guān)。本研究中肌鈣蛋白I 升高被證明與冠心病發(fā)生高度相關(guān)，既往研究有類似結(jié)果，其作為心肌損傷的生物學(xué)標(biāo)志物已是臨床上的共識(shí)[14-15]。由于冠脈粥樣硬化和全身大動(dòng)脈粥樣硬化在病理學(xué)機(jī)制上具有關(guān)聯(lián)性，既往研究表明頸動(dòng)脈斑塊的面積及頸動(dòng)脈斑塊形成在預(yù)測(cè)冠心病方面有獨(dú)特的價(jià)值[16-17]，本研究也印證了頸動(dòng)脈斑塊形成在高齡老年冠心病患者中的重要相關(guān)性。本研究表明糖化血紅蛋白水平升高與高齡老年人發(fā)生冠心病相關(guān)。既往研究有遺傳學(xué)證據(jù)支持較高的糖化血紅蛋白水平與冠心病高風(fēng)險(xiǎn)間存在因果關(guān)系，在非糖尿病的冠心病患者中，該指標(biāo)升高與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化存在及其嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)，因此其可作為冠心病預(yù)測(cè)指標(biāo)之一[18-20]。此外，白細(xì)胞計(jì)數(shù)也有較弱的相關(guān)性，其反映炎癥水平，與冠心病的發(fā)生、發(fā)展具有一定聯(lián)系[21-22]。

既往研究提示絕經(jīng)前女性的冠心病發(fā)生率低于男性，而本研究則發(fā)現(xiàn)在高齡老年人群中，女性為具有較強(qiáng)的保護(hù)作用因素。低血紅蛋白值是冠心病患者發(fā)生心血管事件預(yù)測(cè)指標(biāo)之一，尤其是持續(xù)性的低血紅蛋白狀態(tài)[23]。本研究發(fā)現(xiàn)，老年人群血紅蛋白水平升高與冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低相關(guān)。此外，本研究結(jié)果表明直接膽紅素水平升高亦是保護(hù)因素。膽紅素是抗氧化劑，研究認(rèn)為膽紅素水平升高與冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)，但既往研究中關(guān)于膽紅素的保護(hù)作用，仍有爭論[24-25]。

二、擬診冠心病的高齡老年人冠心病多因素Logistic 回歸模型的建立與CAG 適應(yīng)證

近些年來，一些學(xué)者提出了冠心病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，其中Wilson 等[26]在1998 年建立了Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，但診斷模型方面研究較少。根據(jù)美國的一項(xiàng)CAG 適用性研究，有近25%的擬診冠心病患者行CAG 結(jié)果提示正常，在其他類似的研究中也得到了大致相同的結(jié)果[6,27-28]。因此，探索擬診冠心病的高齡老年患者的冠心病相關(guān)危險(xiǎn)因素，建立相應(yīng)的診斷模型，對(duì)于從擬診冠心病患者人群中識(shí)別冠心病高?；颊摺p少過度使用CAG 具有一定價(jià)值。本研究證實(shí)的冠心病危險(xiǎn)因素及所建模型可為臨床診療和后續(xù)研究提供重要參考價(jià)值。

三、本研究的局限性

冠心病是慢性病，其危險(xiǎn)因素的復(fù)雜性在高齡老年患者中更加明顯，因此本研究也存在以下局限性。首先，本研究納入研究對(duì)象僅為一段時(shí)間內(nèi)就診人群，研究對(duì)象在一定程度上缺乏代表性。其次，因受條件限制，本研究為單中心研究。本研究為一項(xiàng)回顧性研究，所得高齡老年人群冠心病危險(xiǎn)因素與疾病之間的因果關(guān)系還有待進(jìn)一步探究，故未來還需繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步探究高齡老年人群冠心病的危險(xiǎn)因素。