趙 茜,趙肖慶,刁立誠,孫 菲,鄭 捷,朱雪梅,曹 華
(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院a.皮膚科;b.呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,上海 200025)
原發(fā)性干燥綜合征 (primary Sj?gren syndrome,pSS)是一種常見的自身免疫病。流行病學(xué)調(diào)查顯示,我國的pSS 發(fā)病率為0.33%~0.77%,且近年呈上升趨勢[1]。pSS 起病隱匿,患者的臨床表現(xiàn)多樣,主要表現(xiàn)為外分泌腺受累引起的干燥癥狀,還常累及包括皮膚在內(nèi)的多個系統(tǒng)。文獻(xiàn)報道顯示,pSS 伴皮膚、黏膜損害的病例并不少見,其中紫癜樣皮損的發(fā)生率為10.0%~20.3%[2]。紫癜是紅細(xì)胞溢出血管形成的紅色或紫紅色皮損,按壓后不褪色,其可僅局限于皮膚,也可為系統(tǒng)性疾病的皮膚表現(xiàn)[3]。既往研究顯示,紫癜是淋巴瘤的預(yù)測標(biāo)志之一,且伴紫癜的pSS 患者其疾病活動度更高,系統(tǒng)受累的發(fā)生率增加[4]。
臨床上,伴皮膚紫癜的pSS 常被誤診為過敏性紫癜,因而延誤了治療[5]。此外,臨床醫(yī)師常忽略了對這些患者進行系統(tǒng)篩查。國內(nèi)外pSS 伴皮膚紫癜相關(guān)研究較少,深入研究伴皮膚紫癜的pSS,有助于pSS 的早期診斷、預(yù)后判斷和早期治療。本研究分析伴皮膚紫癜的pSS 患者的臨床特征,為臨床診治提供參考。
回顧性分析2017 年1 月至2020 年1 月間上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院皮膚科收治的101 例pSS 患者。所有病例均符合2016 年美國風(fēng)濕病學(xué)會及歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟修訂的干燥綜合征國際分類標(biāo)準(zhǔn)[6]。本研究排除了合并慢性丙型肝炎病毒感染、人類免疫缺陷病毒感染、淋巴細(xì)胞增生性疾病以及其他系統(tǒng)性自身免疫病的患者。本研究獲本院倫理委員會[第2016(105)號]批準(zhǔn),并按照1964 年芬蘭赫爾辛基宣言及其后續(xù)修正案中規(guī)定的倫理標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。所有研究對象均簽署了書面知情同意書。本研究采集患者完整的臨床資料,包括基本信息、詳細(xì)病史、體格檢查和實驗室檢查結(jié)果,記錄皮損類型、分布和發(fā)生時間。
根據(jù)pSS 患者有無皮膚紫癜,將其分為2 組,其中紫癜組15 例,無紫癜組86 例,比較2 組患者的臨床資料和實驗室指標(biāo)。根據(jù)歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟干燥綜合征疾病活動性指數(shù)記錄pSS 患者的系統(tǒng)癥狀,同時記錄其首次就診時的實驗室指標(biāo),包括類風(fēng)濕因子 (rheumatoid factor,RF)、C 反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)G、IgA、IgM 以及補體C3、C4、鐵蛋白、丙種球蛋白、Ig輕鏈κ、Ig 輕鏈λ 和抗SSA 抗體、抗SSB 抗體、抗核抗體和抗可溶性抗原抗體。
數(shù)據(jù)均采用SPSS 23.0 軟件進行分析。正態(tài)分布的計量資料采用±s 表示,組間比較采用兩獨立樣本的t 檢驗;非正態(tài)分布計量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)表示,組間比較采用Mann-Whitney U 秩和檢驗;計數(shù)資料采用百分比(%)表示,2 組間率的比較采用Pearson 卡方檢驗或Fisher 精確檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
101 例pSS 患者中,男性為5 例,女性為96 例,平均發(fā)病年齡為(50.2±12.2)歲,中位病程為5.0(1.5,8.0)年。本研究中40 例(39.6%)患者有皮膚表現(xiàn),包括紫癜15 例次,風(fēng)團6 例次,色素沉著5 例次,環(huán)形紅斑、網(wǎng)狀青斑、脫發(fā)各3 例次,唇炎、眼瞼皮炎、癢疹、脂膜炎、結(jié)節(jié)性紅斑各2 例次,扁平苔蘚、皮膚淀粉樣變、多形紅斑、皮膚潰瘍、淤積性皮炎各1 例次(見圖1、2)。
圖1 pSS 常見的皮膚表現(xiàn)
根據(jù)患者是否伴皮膚紫癜,將研究對象分為紫癜組(15 例)和非紫癜組(86 例)。紫癜組患者的發(fā)病年齡[(41.6±13.5)歲比(51.7±11.4)歲,P=0.003]顯著早于非紫癜組,2 組間病程、性別的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(見表1)。
表1 紫癜組與非紫癜組患者的一般情況比較[n(%),±s]
表1 紫癜組與非紫癜組患者的一般情況比較[n(%),±s]
在15 例紫癜患者中,12 例被診斷為高球蛋白血癥紫癜,其余3 例分別被診斷為冷球蛋白血癥紫癜、血小板減少性紫癜和色素性紫癜性皮病(見表2)。臨床上,冷球蛋白血癥紫癜常分布于四肢,血小板減少性紫癜則呈全身分布,其他類型的紫癜常分布在下肢。冷球蛋白血癥紫癜為高出皮膚表面的可觸及的紫癜,其余紫癜均不可觸及。4 例患者在出現(xiàn)口干、眼干等典型腺體癥狀之前已發(fā)生紫癜,另外11 例患者是在腺體癥狀出現(xiàn)后發(fā)生紫癜。9 例患者的紫癜反復(fù)發(fā)作,發(fā)生頻率從每周數(shù)次到每年1 次不等。3 例高球蛋白血癥紫癜患者的皮膚組織病理檢查顯示,其真皮小血管周圍有淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤,紅細(xì)胞外滲;1 例冷球蛋白血癥紫癜患者的皮膚組織病理檢查符合白細(xì)胞破碎性血管炎(見表2)。
表2 伴皮膚紫癜的pSS 患者的臨床特征
紫癜組的外周血RF(P=0.002)、IgG(P<0.001)、丙種球蛋白(P=0.001)、Ig 輕鏈κ(P<0.001)、Ig 輕鏈λ(P=0.015)水平及紅細(xì)胞沉降率(P=0.019)均顯著高于非紫癜組,而紫癜組的補體C3(P=0.011)、C4(P=0.021)水平則顯著低于非紫癜組(見表3)。2 組間的C 反應(yīng)蛋白、IgA、IgM、鐵蛋白水平以及抗SSA抗體、抗SSB 抗體、抗核抗體和唇腺活檢陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(見表3)。
表3 紫癜組和非紫癜組實驗室指標(biāo)比較
在病程中,紫癜組患者出現(xiàn)的皮膚外或系統(tǒng)癥狀包括,口干11 例,眼干8 例,關(guān)節(jié)痛4 例,肺間質(zhì)病變3 例,淋巴瘤、血細(xì)胞減少、肌肉疼痛、乏力各2 例,腎小管性酸中毒1 例。紫癜組中有2 例(2/15)患者發(fā)生了淋巴瘤,分別為黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤和小B 細(xì)胞淋巴瘤,非紫癜組沒有患者發(fā)生淋巴瘤(P=0.011)。其他系統(tǒng)癥狀的發(fā)生率在2 組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
在癥狀發(fā)生的時間順序上,乏力、肌肉疼痛均在發(fā)生紫癜前出現(xiàn)或與紫癜同時出現(xiàn);關(guān)節(jié)痛可在紫癜發(fā)生前或發(fā)生后出現(xiàn),或與紫癜同時出現(xiàn);肺間質(zhì)病變、淋巴瘤和腎小管性酸中毒均在紫癜出現(xiàn)之后發(fā)生。紫癜組有3 例患者合并肺間質(zhì)病變,且均為慢性肺間質(zhì)病變,無干咳、氣促等呼吸道癥狀(見表2)。
pSS 是病譜性疾病,自身免疫性外分泌腺炎和多系統(tǒng)受累是其疾病譜的兩端,前者進展緩慢,而后者卻可能危及患者的生命,早期識別系統(tǒng)癥狀是改善pSS 患者預(yù)后的關(guān)鍵。近年來,越來越多的研究關(guān)注了pSS 的系統(tǒng)癥狀。pSS 患者的系統(tǒng)癥狀可早于或者獨立于腺體癥狀出現(xiàn),僅有系統(tǒng)癥狀而沒有腺體癥狀的pSS 稱為隱匿性干燥綜合征。2016 年美國風(fēng)濕病學(xué)會及歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟將合并系統(tǒng)癥狀的患者納入pSS 分類標(biāo)準(zhǔn),使干燥癥狀不明顯而以系統(tǒng)癥狀為主的患者得以被分類[7]。皮膚表現(xiàn)是pSS 常見且復(fù)雜的系統(tǒng)癥狀之一。最近的一項系統(tǒng)性文獻(xiàn)回顧顯示,已有52 種pSS 相關(guān)的皮膚表現(xiàn)被報道,其中較常見的表現(xiàn)包括皮膚干燥、皮膚血管炎、環(huán)形紅斑、眼瞼皮炎、唇炎、紅斑、皮膚淀粉樣變、白癜風(fēng)、結(jié)節(jié)性紅斑和網(wǎng)狀青斑等[8]。與其他系統(tǒng)癥狀相比,pSS 的皮膚表現(xiàn)尚未得到臨床醫(yī)師的足夠重視。本研究發(fā)現(xiàn),pSS 患者的皮膚表現(xiàn)具有很大異質(zhì)性。本研究對伴皮膚紫癜的pSS 患者的臨床特征進行了分析和總結(jié)。
圖2 2 例以紫癜為表現(xiàn)的pSS 患者
本研究中共觀察到pSS 患者的16 種皮膚表現(xiàn),其中紫癜是本研究最常見的皮膚表現(xiàn);還觀察到pSS 相關(guān)的紫癜包括冷球蛋白血癥紫癜、色素性紫癜性皮病、高球蛋白血癥紫癜和血小板減少性紫癜。在臨床上,識別不同類型的紫癜是診斷和治療pSS 的關(guān)鍵。首先,醫(yī)師可以根據(jù)紫癜的形態(tài)和分布進行大致分類[9]。其次,需行血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能和血管炎相關(guān)檢查以及免疫、感染、藥物和腫瘤相關(guān)篩查。最后,因pSS 合并血管炎的患者可表現(xiàn)為紫癜,故患者需早期行皮膚組織病理檢查、直接免疫熒光檢查以鑒別不同類型的血管炎[10-11]。pSS 紫癜的組織病理學(xué)檢查,90%表現(xiàn)為白細(xì)胞破碎性血管炎,其他可能的表現(xiàn)包括淋巴細(xì)胞性血管炎、毛細(xì)血管炎、微血栓形成和壞死性血管炎[12]。
本研究中,與非紫癜組相比,紫癜組pSS 患者發(fā)病早,淋巴瘤發(fā)生率較高,外周血RF、IgG、丙種球蛋白、游離Ig 輕鏈水平以及紅細(xì)胞沉降率顯著升高,而補體C3、C4水平顯著降低。一項研究顯示,35 歲前發(fā)病的pSS 患者其皮膚表現(xiàn)發(fā)生率比35 歲之后發(fā)病的患者顯著升高[13]。此外,有研究報道,在發(fā)病早的pSS 患者中,系統(tǒng)癥狀和B 細(xì)胞活化的發(fā)生率較高[14]。B 細(xì)胞過度活化與pSS 發(fā)病有關(guān),可能參與了部分系統(tǒng)癥狀及淋巴瘤的發(fā)生。B 細(xì)胞活化標(biāo)志物包括游離輕鏈,游離輕鏈在Ig 合成的過程中分泌,是漿細(xì)胞活化的標(biāo)志,可用于動態(tài)監(jiān)測B 細(xì)胞的活化程度[15]。此外,RF、IgG、丙種球蛋白和低補體血癥也是B 細(xì)胞活化的標(biāo)志。
自身免疫病合并淋巴瘤并不局限于pSS,這可能是由于自身免疫病相關(guān)的慢性炎癥增加了血液系統(tǒng)惡性腫瘤的風(fēng)險。pSS 患者發(fā)生淋巴瘤是一個多步驟過程,包括多克隆B 細(xì)胞增殖向單克隆B細(xì)胞增殖的轉(zhuǎn)變[16]。根據(jù)文獻(xiàn)報道,pSS 在合并高球蛋白血癥的情況下出現(xiàn)冷球蛋白血癥,代表了多克隆B 細(xì)胞增殖向單克隆B 細(xì)胞增殖的轉(zhuǎn)變,預(yù)示患者可能存在嚴(yán)重的系統(tǒng)性癥狀[17]。本研究中,紫癜組患者出現(xiàn)與B 細(xì)胞活化相關(guān)的不良預(yù)后因素,如RF 陽性、高球蛋白血癥以及低補體血癥。可見,伴皮膚紫癜的pSS 患者發(fā)病早、疾病活動度高提示預(yù)后更差,需要臨床密切隨訪,必要時應(yīng)給予積極治療。
本研究存在一定的局限性。首先,紫癜組與非紫癜組pSS 患者的樣本量差距較大。其次,本研究對患者隨訪的時間較短,長期隨訪可能會得到更有預(yù)后意義的結(jié)果,但pSS 患者的皮損異質(zhì)性較大,研究有一定的困難,國內(nèi)外皮損相關(guān)的研究少有報道。本研究對紫癜與系統(tǒng)受累、疾病活動度及患者預(yù)后之間的關(guān)系進行了研究,提示醫(yī)師對于因皮膚紫癜就診的患者,應(yīng)考慮pSS 的可能。伴皮膚紫癜的pSS 患者發(fā)病早,反映疾病活動度的實驗室指標(biāo)升高明顯,淋巴瘤發(fā)生率高,需對患者進行密切的隨訪。