中國支氣管哮喘防治指南（2020 年版）解讀

周 新，張 旻

（上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，上海 200080）

支氣管哮喘是常見的慢性呼吸道疾病。近年來，世界各國的專家通過基礎和臨床研究，對哮喘的發(fā)病機制有了新認識，并研發(fā)了許多新的哮喘治療藥物。以糖皮質激素和長效（腎上腺素）β2受體激動劑 （long-acting beta 2 receptor agonist,LABA）為主的吸入藥物，在哮喘治療中獲得了顯著的臨床效果，使哮喘的防治工作取得了明顯的進步。實踐證明，哮喘診斷和治療的規(guī)范化實施，對提高哮喘的臨床控制水平、改善患者生活質量具有重要作用。

為進一步提高我國的哮喘防治水平，2020 年，中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組組織國內專家修訂了“支氣管哮喘防治指南（2020 年版）”，旨在為我國醫(yī)務人員在臨床哮喘診治工作中提供指導性文件[1]。本文比較了支氣管哮喘防治指南（2020 年版）（以下簡稱“2020 版指南”）與支氣管哮喘防治指南（2016 年版）[2]（以下簡稱“2016 版指南”），就更新的內容及意義作一解讀。

我國成人哮喘的流行病學研究和哮喘控制現(xiàn)狀

一、哮喘的患病率

近年來，國內外流行病學調查資料均表明哮喘的患病率在逐年上升。由于不同流行病學調查采用的抽樣方法以及對哮喘定義的差異，其結果間差異較大。2010 年至2011 年，在我國8 個省市進行的“全國支氣管哮喘患病情況及相關危險因素流行病學調查”，采用了多級、隨機、整群抽樣的方法進行入戶問卷調查，共調查了164 215 名14 歲以上的研究對象。該研究中，哮喘的診斷定義為有哮喘病史記錄的患者，包括過去1 年中有使用哮喘藥物治療記錄的患者；對問卷調查提示為疑似者，予肺功能檢測以明確診斷。調查結果顯示，在我國14 歲以上的人群中，臨床診斷的哮喘患病率為1.24%，其中新診斷的哮喘患者占26%[3]。

2012 年至2015 年，在我國10 個省市進行的“中國肺健康研究”，采用多階段、分層抽樣的方法，在160 個城鄉(xiāng)調查點，用歐洲社區(qū)呼吸健康調查問卷進行調查。該調查中，哮喘的診斷定義為受調查者自我報告曾被醫(yī)師診斷為哮喘，或過去1 年中曾有過喘息癥狀。該研究共納入57 779 名20 歲及以上的調查對象，其中50 991 名完成了哮喘問卷調查，并在吸入支氣管舒張劑后進行肺功能檢測，結果顯示，我國20 歲及以上人群的哮喘患病率為4.2%[4]。按照2015 年的全國人口普查數(shù)據(jù)推算，我國20 歲及以上人群中應該有4 570 萬例哮喘患者。

以上2 項哮喘流行病學的調查結果反映了2010 年至2015 年間我國哮喘的患病率，但這2 項調查結果間的差異較大。筆者希望今后我國的研究采用更加科學的流行病學調查方法，納入更大的樣本量，獲得準確的哮喘患病率數(shù)據(jù)。

二、哮喘的控制現(xiàn)狀

經過多年的哮喘規(guī)范化治療推廣，我國哮喘的控制情況有了明顯進步，但仍不夠理想。2008 年，有研究對我國一線城市中10 所三級甲等醫(yī)院呼吸科門診患者進行哮喘控制現(xiàn)狀調查，結果顯示，28.7%的患者達到了哮喘控制[5]。2017 年，在我國30 個省市城區(qū)進行的門診支氣管哮喘患者控制水平調查，共納入3 875 例患者，根據(jù)全球哮喘防治倡議[global initiative for asthma（prevention and treatment）,GINA]定義的哮喘控制分級標準進行分級，結果顯示，我國城區(qū)的哮喘總體控制率為28.5%，其中參與了上述2008 年哮喘控制調查的10 個城市在本次調查中的哮喘控制率為39.2%，與2008 年比較，有較大程度的提高[6]。但至今，我國尚缺乏邊遠地區(qū)和基層醫(yī)院患者哮喘控制率的調查數(shù)據(jù)。

哮喘的分期、評估與鑒別診斷

一、哮喘的分期

2016 版指南根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)將哮喘分為急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期和臨床緩解期[2]。而GINA中沒有臨床緩解期的定義，但其建議根據(jù)患者過去4 周的癥狀、用藥情況、肺功能檢查結果等復合指標，將患者的病情界定為完全控制、部分控制和未控制3 個分期，并提出哮喘的治療目標是要達到哮喘完全控制或者部分控制。因此，我國2020 版指南將臨床緩解期改為臨床控制期，與GINA 文件提出的控制標準相吻合。臨床控制期是指患者無喘息、氣促、胸悶、咳嗽等癥狀達4 周以上，1 年內無哮喘急性發(fā)作且肺功能正常[1]。這一標準是否符合臨床實際要求，還需要臨床進一步驗證。

二、哮喘的評估

醫(yī)師對每例就診的哮喘患者都應仔細評估病情。評估內容包括患者的臨床控制水平、有無急性發(fā)作的危險因素、過敏狀況及觸發(fā)因素、平時藥物的使用、有無合并癥（如過敏性鼻炎等）。評估方法主要有肺功能檢查、哮喘控制測試問卷評估以及呼出氣一氧化氮、痰和血嗜酸性粒細胞計數(shù)、血清總IgE、血清過敏原特異性IgE、過敏原檢測等，其中血清總IgE 和過敏原特異性IgE、過敏原檢測是2020 版指南新增的檢測項目。

臨床上很多因素可使血清總IgE 水平增高，如其他過敏性疾病以及寄生蟲、真菌、病毒感染等。血清總IgE 的檢測方法不同，參考值也不同（分別為100 U/mL 或60 U/mL），其水平升高缺乏特異性，但血清總IgE 可以作為使用抗IgE 單克隆抗體 （單抗）治療時選擇劑量的依據(jù)。過敏原特異性IgE 升高是診斷過敏性哮喘的重要依據(jù)之一，其水平高低可以反映哮喘患者過敏狀態(tài)的嚴重程度[7]。

三、哮喘的鑒別診斷

2020 版指南新增了哮喘的鑒別診斷內容。臨床表現(xiàn)為哮喘樣癥狀的疾病主要有左心功能不全、慢性阻塞性肺疾病 （chronic obstructive pulmonary disease，COPD）和上氣道阻塞性病變等。此外，醫(yī)師特別需要注意的是，哮喘還應與變應性肉芽腫性血管炎（又稱嗜酸性粒細胞肉芽腫性多血管炎）、變應性支氣管肺曲霉病等疾病相鑒別，這2 類患者往往表現(xiàn)為重度哮喘。

醫(yī)師在臨床上對表現(xiàn)為哮喘樣癥狀的患者要詳細詢問病史（如心臟病、COPD 等），當患者使用糖皮質激素和支氣管舒張劑治療后不能明顯緩解癥狀時，要想到可能是其他疾病所致。同樣，對表現(xiàn)為哮喘反復發(fā)作的重度哮喘患者，醫(yī)師診斷時需排除嗜酸性粒細胞肉芽腫性多血管炎和變應性支氣管肺曲霉病，應及時進行相應的臨床和實驗室檢查。

哮喘的治療

哮喘的治療藥物可以分為控制藥物、緩解藥物以及重度哮喘治療的附加藥物。與2016 版指南相比，2020 版指南在控制藥物中增加了甲磺司特。甲磺司特是一種選擇性輔助性T 細胞2（helper T cell 2，Th2）細胞因子抑制劑，可抑制白細胞介素（interleukin，IL）-4、IL-5 的產生和IgE 的合成，減少嗜酸性粒細胞浸潤，減輕氣道高反應性。該藥是我國研制的新藥，為口服制劑，安全性好，適用于過敏性哮喘患者的治療。

一、新藥物和新制劑

近年來，國外已開發(fā)了幾種新的吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroid,ICS）藥物和制劑。我國目前臨床常用的ICS 有二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松和布地奈德，二丙酸倍氯米松以壓力定量氣霧劑為主，丙酸氟替卡松和布地奈德以干粉劑為主。

新的ICS 有環(huán)索奈德氣霧劑、糠酸氟替卡松（fluticasone furoate）干粉劑、糠酸莫米松干粉劑和氣霧劑等。傳統(tǒng)的氣霧劑為標準顆粒（直徑為2～5 μg），而新制劑中有超細顆粒（直徑為1.1～1.5 μg），標準顆粒氣霧劑吸入到肺部的沉積率約為10%，而超細顆粒氣霧劑吸入到肺部的沉積率高，約為30%。如選用同一種ICS，如二丙酸倍氯米松，標準顆粒，每日吸入低、中和高劑量分別為200～500 μg（不包括200 μg）、500～1 000 μg （不包括500 μg）和>1 000 μg，而使用超細顆粒氣霧劑，每日吸入低、中、高劑量則分別為100～200 μg （不包括100 μg）、200～400 μg（不包括200 μg）和>400 μg。超細氣霧顆?？杀晃氲叫獾?，有助于糖皮質激素對小氣道黏膜發(fā)揮抗炎作用。丙酸氟替卡松干粉劑250～500 μg/d（不包括250 μg）為每日中等劑量的吸入激素劑量，而新藥糠酸氟替卡松干粉劑的低和中劑量均為100 μg/d，吸入糖皮質激素的量減少了，但抗炎作用與丙酸氟替卡松干粉劑每日使用的中等劑量相當，使用糠酸氟替卡松可以明顯減少吸入糖皮質激素對人體產生的不良反應。

此外，氣霧劑中的拋射劑也有了較大改進，以往對環(huán)境有害的含氟利昂拋射劑已經被淘汰，取代其的是氫氟烷烴拋射劑。也有個別公司用自行研制的溶液作為拋射劑，或將氣霧劑制作成共懸浮狀態(tài)的溶液等。這些技術的改進，使噴出的氣霧速度減慢，提高了氣霧顆粒吸入到肺部的沉積率。

二、哮喘的初始治療

2020 版指南對于成人哮喘患者的初始治療，建議根據(jù)患者具體情況選擇合適的藥物治療方案[1]，原則上分為以下幾種情況。①哮喘癥狀不頻繁，每月少于2 次，屬于輕度哮喘。治療方案為，按需使用低劑量ICS 聯(lián)合福莫特羅；或使用短效（腎上腺素）β2受體激動劑（short-acting beta 2 receptor agonist,SABA）聯(lián)合ICS。②每月出現(xiàn)2 次或2 次以上哮喘癥狀，需要使用緩解藥物的患者，屬于中度哮喘，治療方案為，使用低劑量ICS，可按需使用SABA；或按需使用低劑量ICS 聯(lián)合福莫特羅（LABA）；或單用白三烯受體拮抗劑。③大多數(shù)時間有哮喘癥狀，或每周發(fā)生1 次及1 次以上因哮喘而出現(xiàn)夜間覺醒，尤其是存在任意相關危險因素時，屬于中度哮喘，治療方案為，低劑量ICS 加LABA 作為維持治療（如ICS 聯(lián)合福莫特羅）；或按需使用SABA 聯(lián)合低劑量ICS；或中劑量ICS 聯(lián)合按需使用SABA。④初始哮喘伴嚴重未控制的哮喘，或伴有哮喘急性發(fā)作，治療方案為，短期口服糖皮質激素，開始規(guī)律使用哮喘控制藥物治療；或采用高劑量ICS；或中劑量ICS 聯(lián)合LABA。

在患者初始使用控制藥物治療前，醫(yī)師應記錄患者的癥狀控制水平和危險因素（如接觸花粉后發(fā)作）以及肺功能檢測結果，教會患者正確使用藥物吸入技術，并安排隨訪復查計劃。

三、哮喘長期（階梯式）治療

關于哮喘的長期（階梯式）治療方案，2020 版指南也按照2019 年GINA 文件作了更新[1]，具體見表1。與2016 版指南的治療方案表對照，2020 版指南主要的更新內容是治療方案中按需使用SABA時需聯(lián)合使用低劑量ICS，推薦按需使用ICS 聯(lián)合福莫特羅。此外，在第5 級治療方案中增加了抗IL-5 單抗、抗IL-5 受體（IL-5 receptor，IL-5R）單抗、抗IL-4R 單抗等新的靶向治療藥物。

表1 哮喘患者長期（階梯式）治療方案

哮喘急性發(fā)作的處理

不同患者哮喘急性發(fā)作的程度不一，病情發(fā)展的速度也不同，可以在數(shù)小時或數(shù)天內加重，也可以在數(shù)分鐘內危及生命。哮喘發(fā)作的處理取決于醫(yī)師對哮喘發(fā)作嚴重度的判斷以及患者對治療的反應。治療目的是盡快緩解癥狀，改善肺功能和低氧血癥。

一、輕中度哮喘發(fā)作

2020 版指南介紹了哮喘急性發(fā)作的自我處理和急診處理方案。輕中度哮喘發(fā)作主要以增加吸入SABA 次數(shù)和短期口服糖皮質激素為主，如口服潑尼松0.5～1.0 mg/kg，連續(xù)5～7 d；也可以增加吸入布地奈德聯(lián)合福莫特羅次數(shù) （每天總共吸入不超過8次）；或霧化吸入布地奈德2 mg/次，分2～3 次，及聯(lián)合霧化吸入SABA 和短效毒蕈堿拮抗劑（shortacting muscarinic antagonist,SAMA），如沙丁胺醇和異丙托溴銨溶液。

二、中重度哮喘急性發(fā)作

中重度哮喘急性發(fā)作的醫(yī)院內處理主要是采用反復、多次霧化吸入SABA 和SAMA 溶液，聯(lián)合經靜脈應用糖皮質激素（如甲潑尼龍80～160 mg/d，或氫化可的松400～1 000 mg/d，分2～3 次使用），病情緩解后改為糖皮質激素口服3～5 d。其他措施還包括靜脈應用茶堿、補液、氧療、經鼻高流量氧療以及雙相氣道正壓通氣呼吸機治療等。當患者出現(xiàn)意識改變、呼吸肌疲勞、動脈血二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）≥45 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）時，應將患者轉入重癥監(jiān)護病房，及時進行氣管插管和人工氣道機械通氣治療[1]。

重度哮喘的命名統(tǒng)一及治療

我國呼吸界以往將哮喘慢性持續(xù)期中病情嚴重的患者定義為重癥哮喘或重度哮喘，也有稱為難治性哮喘，稱呼不統(tǒng)一。2020 版指南則統(tǒng)一稱為重度哮喘，主要表現(xiàn)為哮喘急性發(fā)作期病情達重癥和危重癥[8-9]。

一、臨床表型

2020 版指南在重度哮喘中增加了臨床表型，包括早發(fā)過敏性哮喘、晚發(fā)持續(xù)嗜酸性粒細胞性哮喘、頻繁急性發(fā)作性哮喘、持續(xù)氣流受限性哮喘、肥胖相關性哮喘。臨床醫(yī)師區(qū)分哮喘的臨床表型，有助于其對患者進行更有針對性的治療。2020 版指南介紹了抗IgE 單抗、抗IL-5 單抗、抗IL-5R 單抗和抗IL-4R 單抗等藥物。

二、治療

1.靶向藥物治療

（1）抗IgE 單抗：抗IgE 單抗是治療哮喘的靶向藥物，其可與IgE 的特異性區(qū)域結合形成復合體，降低游離IgE 水平，抑制IgE 與效應細胞（肥大細胞、嗜堿性粒細胞）表面的高親和力受體結合，減少炎癥細胞的激活和炎癥介質的釋放，從而阻斷誘發(fā)哮喘發(fā)作的炎癥級聯(lián)反應。該藥奧馬組單抗（omalizumadum，又稱奧馬珠單抗）最早于2003 年在美國上市，2017 年在我國上市。抗IgE 單抗適用于治療血清IgE 明顯升高的重度過敏性哮喘患者[10]?？砂凑栈颊哐蹇侷gE 水平和體重計算出每次給藥的劑量，皮下注射75～600 mg，每2～4 周給藥1 次?？笽gE 單抗治療至少使用12～16 周后，醫(yī)師才可判斷其療效?？笽gE 單抗治療的安全性良好，常見不良反應為發(fā)熱、頭痛、注射部位局部反應，但也有個別研究報道了注射后出現(xiàn)嚴重過敏反應的病例。

（2）抗IL-5 單抗：IL-5 是與嗜酸性粒細胞關系較為密切的Th2 細胞因子之一，IL-5 在嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞的表面都有表達，IL-5R 激活會導致嗜酸性粒細胞脫顆粒，釋放細胞因子、白三烯，引起組織損傷以及炎癥通路的激活?？笽L-5 單抗可阻斷IL-5 的作用，抑制體內嗜酸性粒細胞增多?？笽L-5 單抗有美泊組單抗（mepolizumab，又稱美泊利單抗）和瑞利組單抗（reslizumab，又稱瑞利珠單抗），這2 個藥分別于2015 年和2016 年在美國上市[11-12]。美泊組單抗的使用方法為皮下注射100 mg，每4 周1 次；瑞利組單抗的使用方法為靜脈注射3 mg/kg，每4 周1 次。臨床研究結果表明，抗IL-5單抗可減少哮喘患者近50%的急性發(fā)作，減少約1/3 的急診就診或住院頻次，減少口服激素劑量，改善哮喘控制和肺功能等。

（3）抗IL-5R 單抗：抗IL-5R 單抗直接作用于嗜酸性粒細胞表面的IL-5Rα，可經抗體依賴細胞介導的細胞毒作用快速清除嗜酸性粒細胞，如本拉組單抗（benralizumab，又稱貝那利珠單抗）。該藥于2018 年在美國上市，使用方法為皮下注射30 mg，每4 周1 次，注射3 次以后改為每8 周1 次。臨床研究表明，貝那利珠單抗治療重度哮喘的療效顯著，可以改善患者的癥狀、肺功能和生活質量，減少口服糖皮質激素用量[13]。

（4）抗IL-4R 單抗：抗IL-4R 單抗[如度匹魯單抗（dupilumab，又稱普利尤單抗）]可與IL-4R 結合，抑制IL-4R 與IL-4 和IL-13 結合，阻斷其介導的下游信號轉導，抑制氣道炎癥，減少嗜酸性粒細胞。該藥于2017 年在美國上市，使用方法為300 mg 皮下注射，每2 周1 次。臨床研究表明，抗IL-4R 單克隆抗體治療可減少患者口服糖皮質激素的用量，減少哮喘發(fā)作，改善癥狀和肺功能[14]。

以上這些生物靶向治療藥物已在歐美國家開展臨床應用，也被寫入了GINA 文件中。對于外周血嗜酸性粒細胞≥300 個/μL 且使用第4、第5 級藥物治療仍不能控制的重度哮喘患者，GINA 推薦使用抗IL-5 單抗，或抗IL-5R 單抗，或抗IL-4R單抗[9-10]。

2.其他藥物治療：大環(huán)內酯類抗生素可作為少數(shù)重度哮喘患者的治療藥物。2019 年，美國胸科學會和歐洲呼吸學會聯(lián)合頒布了新的重度哮喘診治指南[16]，對于經第5 級規(guī)范治療后哮喘癥狀仍然不能控制的成人哮喘患者，推薦有條件時使用大環(huán)內酯類抗生素治療，如口服阿奇霉素250～500 mg/d，每周3 次，治療26～48 周，可以減少哮喘急性發(fā)作。2020 版指南對此作了介紹，大環(huán)內酯類抗生素主要適用于治療以中性粒細胞性哮喘為主的重度哮喘患者，但長期使用大環(huán)內酯類抗生素的患者會出現(xiàn)腹瀉、心電圖QT 間期延長、聽力減退等不良反應，因而需謹慎使用。

3.支氣管熱成形術治療[17]：支氣管熱成形術是針對經藥物治療效果較差的重度哮喘患者，經支氣管鏡用特制的金屬導絲向支氣管壁提供熱能，以消融支氣管平滑肌達到治療目的。支氣管熱成形術治療哮喘的機制目前還不清楚。多項臨床研究結果表明，支氣管熱成形術可以減少重度哮喘患者的急性發(fā)作，提高生活質量，但其遠期療效尚待進一步觀察。這項技術需要專門的醫(yī)療設備和經培訓的專業(yè)人員進行操作，且費用較高，故國內僅有少數(shù)單位開展該項治療。

特殊類型哮喘及哮喘相關的某些特殊問題

2020 版指南對特殊類型哮喘[如咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma,CVA）]及哮喘合并COPD等患者的治療處理方案也進行了推薦。

一、CVA

CVA 是以慢性咳嗽為唯一臨床表現(xiàn)但存在氣道高反應性的不典型哮喘，無明顯喘息、氣促等癥狀。支氣管激發(fā)試驗陽性是診斷CVA 最重要的依據(jù)，2020 版指南增加了臨床醫(yī)師要注意支氣管激發(fā)試驗中的假陽性和假陰性情況。近期有呼吸道病毒感染病史的咳嗽患者行支氣管激發(fā)試驗檢查時，可以出現(xiàn)假陽性結果，很容易被誤診為CVA；對于慢性咳嗽合并有COPD 的患者行支氣管激發(fā)試驗，也可出現(xiàn)假陰性的結果。因此，診斷CVA 時需結合患者的治療反應，經哮喘治療有效才能確診為CVA。對不能開展支氣管激發(fā)試驗的基層醫(yī)院，可根據(jù)患者的臨床特征，考慮先按CVA 進行診斷性治療，如果治療無效，則需及時將患者轉至上級醫(yī)院行進一步檢查，注意不要將慢性咳嗽輕易診斷為CVA。

二、哮喘合并COPD

我國2016 版指南介紹了哮喘-COPD 重疊綜合征（asthma-COPD overlap syndrome，ACOS）的概念[2]。2019 年的GINA 文件認為，ACOS 并不是一種病名，而是醫(yī)學界對臨床上同時具有哮喘和COPD特征的一種描述性用語，其包含了哮喘和COPD這2 種不同的臨床表現(xiàn)。ACOS 的患病率為15%～20%[7]。我國2020 版指南特別強調，ACOS 不是一種獨立的疾病，而是哮喘與COPD 這2 種疾病共存。ACOS 的治療方案推薦聯(lián)合應用ICS、LABA、長效毒蕈堿拮抗劑 （long-acting muscarinic antagonist，LAMA），同時還應包括戒煙、肺康復、疫苗接種以及合并癥的治療等。

哮喘的預防和患者的管理、教育

哮喘是一種慢性疾病。盡管哮喘至今尚不能根治，但經有效治療可使病情得到完全控制或良好控制。哮喘患者的管理和教育是哮喘防治工作中十分重要的組成部分，對患者開展各種形式的教育，提高其對哮喘疾病的認識，增強自我監(jiān)測和管理的能力，可減少哮喘發(fā)作、提高生活質量。

哮喘也是一種過敏性疾病，在哮喘的預防措施中，患者避免暴露于室內外常見的過敏原（如塵螨、花粉和寵物毛發(fā)等）尤為重要。

小 結

我國2020 版指南的修訂工作得到了中華醫(yī)學會第十屆呼吸病學分會哮喘學組全體成員以及中國醫(yī)師協(xié)會呼吸病學分會哮喘與變態(tài)反應工作委員會部分成員的大力支持，專家們?yōu)樾轮改系男抻喬岢隽嗽S多很好的建議和意見。專家一致認為，本次修訂的指南基于國內外最新研究證據(jù)并結合我國的國情，實用性強，可以在我國臨床上推廣應用。但我國哮喘的防治工作與歐美國家比較，還有較大的差距，希望我國的醫(yī)護工作者和哮喘患者一起共同努力，積累更多的哮喘防治經驗，進一步提高我國的哮喘防治水平。