高尿酸血癥及其治療藥物研究進展

謝潔

摘要：高尿酸血癥已經成為當今社會僅次于糖尿病的第2大代謝性疾病，也是很多疾病的獨立危險因素。高尿酸血癥與痛風一種慢性的全身性疾病，對多個靶器官有損傷，致殘率高，嚴重影響患者的生活質量。本文綜述通過查閱文獻，對目前化學藥物治療、中藥及其復方治療高尿酸血癥的研究現(xiàn)狀做簡要的綜述。

關鍵詞：高尿酸血癥;化學藥物;中藥

【中圖分類號】R587.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2021）05-343-02

高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）是一種由于嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄減少所引起的細胞外液尿酸鹽超飽和狀態(tài)。一般認為成年人在非同日2次空腹檢測血尿酸≥420umol時應考慮高尿酸血癥[1]。高尿酸血癥與痛風、腎結石和慢性腎病有明確的因果關系，同時越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸升高是心腦血管疾病、糖尿病等疾病的獨立危險因素[2]，合并腎損害的無癥狀高尿酸血癥患者，降尿酸 治療可明顯改善其腎功能、延緩慢性腎功能不全的進展。

1 高尿酸血癥流行病學調查

近年，國家經濟增長迅猛，消費水平提升，在人們飲食結構與生活習慣的改變下，高尿酸血癥與痛風的發(fā)病率也是逐年增長。古萍[3]隨機抽取2004年在廣東省人民醫(yī)院健康體檢人群26621例的資料分析。高尿酸血癥的患病率為21.8%，男性患病率顯著高于女性，其他相關疾病中高脂血癥、高血壓、高血糖、冠心病、脂肪肝等發(fā)生率顯著高于血尿酸正常組。舟山醫(yī)院體檢中心[4]對2016年至2017年期間5745名體檢的成年人進行高尿酸血癥和痛風的患病情況調查研究。結果顯示HUA患病率23.2%，血壓、高膽固醇和腎功能異常是HUA的危險因素。宜昌市夷陵區(qū)婦幼保健院[5]2007年對該區(qū)9354名35歲及以上居民農村人群進行現(xiàn)況HUA現(xiàn)況調查發(fā)現(xiàn)男性血清尿酸水平顯著高于女性，且健康的飲食習慣對尿酸水平有影響且有顯著性差異。浦東新區(qū)周康航地區(qū)調查8 230名居民高尿酸血癥及慢性腎臟病的患病情況[6]：高尿酸血癥總患病率為16.67%，男性高尿酸患病率顯著高于女性，且患病率與年齡增長呈正相關。高尿酸血癥的糖尿病腎?。–KD）患病率高于非高尿酸血癥組。女性高尿酸血癥患者較男性高尿酸血癥患者更易發(fā)生CKD。無論男女，尿酸水平與CKD發(fā)生率呈正相關。2010年-2016年，社區(qū)常住高血壓男性和女性人群的血清尿酸水平均呈整體上升趨勢;高尿酸血癥的患病率呈整體上升趨勢，調查社區(qū)常住原發(fā)性高血壓人群中高尿酸血癥的患病率，共入選7334例，總患病率為50.3%，45歲以前男性患病率高于女性，45歲以后男女患病率基本相當。

2 高尿酸血癥治療現(xiàn)狀

目前對高尿酸血癥的預防主要是通過調整飲食結構，控制高嘌呤食物，限制飲酒，加強鍛煉，治療上主要以藥物治療為主。

2.1 化學藥物

不同階段的病癥用藥不同，急性期治療痛風性關節(jié)炎有秋水仙堿、非甾體類抗炎藥、糖皮質激素，它們能快而有效地緩解疼痛，減輕炎癥;糾正高尿酸血癥的目前常用的有別嘌呤醇、非布司他和溴苯馬隆。

別嘌醇是臨床上第一個用于高尿酸血癥和痛風患者的黃嘌呤氧化酶抑制劑抑制尿酸生成，尤其適用于尿酸生成增多型的患者。雖然其有著療效顯著、價格低廉優(yōu)點，但在中國人群中使用有可能引起別嘌醇超敏反應（中國臺灣地區(qū)超敏反應發(fā)生率為2.7%[7]）一旦發(fā)生致死率高達30%，已證實別嘌醇超敏反應的發(fā)生與HLA-B*5801基因存在明顯相關性，且漢族人群攜帶該基因型的頻率為10%-20%，因此在使用前需要做相關基因檢測指導用藥。

非布司他為特異性黃嘌呤氧化酶抑制劑，有良好的降尿酸效果，尤其適用于慢性腎功能不全患者，在別嘌醇不耐受或療效不佳時尤為適合，但在合并心腦血管疾病的老年人中應謹慎使用并密切關注心血管事件[8]。

苯溴馬隆通過抑制腎近端小管尿酸鹽轉運蛋白（URAT-1）抑制腎小管尿酸重吸收，以促進尿酸排泄，特別適用于腎尿酸排泄減少的高尿酸血癥和痛風患者，對于尿酸合成增多或有腎結石高危風險的患者不推薦使用。服用苯溴馬隆時應注意大量飲水及堿化尿液，苯溴馬隆在白種人有相關報道稱引起爆發(fā)性肝壞死[9]，但亞裔人中罕有報道，可能與亞裔人群CYP2C9基因多態(tài)性不同有關，鑒于此，專家組推薦苯溴馬隆作為高尿酸血癥與建議在使用過程中密切監(jiān)測肝功能在合并慢性肝病患者中，應謹慎使用苯溴馬隆。

聚乙二醇重組尿酸酶，尿酸酶是一種將尿酸分解為更溶于水的尿囊素酶，通過促進尿酸分解降低尿酸。該藥通過腎臟排泄，禁用于葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD） 缺乏癥者。聚乙二醇重組尿酸酶在2014 年被FDA 批準，適用于血尿酸水平不達標或不能耐受口服降尿酸治療、頑固性痛風的患者。有報道稱其存在心血管事件風險[10]。

2.2 單味中藥治療研究

高尿酸血癥在臨床發(fā)病率逐年走高，相關中藥治療的研究成為熱點。有文獻[11]總結臨床相關報道221篇，總結出經常用于治療痛風及高尿酸血癥組方中的單味藥59味，用藥頻次最高的5味藥依次為牛膝、黃柏、薏苡仁、土茯苓和蒼術。主要分布在清熱、活血化瘀、利水滲濕和祛風濕藥中。根據尿酸在體內的代謝途徑，將中藥或方劑治療高尿酸血癥的作用機制途徑分為抑制尿酸生成藥物和促進尿酸排泄藥物或是兩者兼有。從不同途徑對黃嘌呤氧化酶（XOD）的活性產生抑制作用進而抑制尿酸生成，促進尿酸排泄主要利用下調負責尿酸重吸收的尿酸轉運子的表達，或上調促尿酸排泄的轉運子的表達[12]。

中草藥已經在高尿酸血癥的調節(jié)上已應用較為廣泛，單味中藥的體內實驗研機理研究也不少。陳光亮[13]等提取萆薢總皂苷作用于酵母致高尿酸血癥小鼠模型，費洪榮[14]等提取粉萆薢醇作用于尿酸鈉誘導的大、小鼠模型，以苯溴馬隆作對照，證明萆薢主要通過促進尿酸排泄而降低血尿酸水平，其作用效果與苯溴馬龍相當。王海東[15]等以金錢草提取物作用于高尿酸血癥小鼠模型，證明金錢草中所含的酚性物質具有黃嘌呤氧化酶活性抑制作用，可降低血尿酸。

車前子的降尿酸作用在臨床上應用廣泛。有項目研究車前子的降尿酸作用于機制，發(fā)現(xiàn)車前子醇提物[16]能夠降低高尿酸血癥模型小鼠的血尿酸，改善高尿酸血癥小鼠腎臟功能。降低高尿酸血癥小鼠血清尿酸水平的可能機制與抑制肝臟黃嘌呤氧化酶（XOD）與腺苷脫氨酶（ADA）活性并下調腎臟尿酸轉運體mURAT1 mRNA的表達有關。車前子中[17]毛蕊花糖苷降低血尿酸水平的作用機制可能為抑制XOD活性，下調腎臟轉運蛋白Urat1與Glut9的mRNA表達。而異毛蕊花糖苷能改善腎臟功能防止腎臟損傷，具有輕微降血尿酸作用。

2.3 中藥復方治療研究

研究發(fā)現(xiàn)，不少中藥經典復方對于高尿酸血癥有良好的防治療效。其中，高碧珍[18]等分別用四妙散、二陳湯及血府逐瘀湯對尿酸性腎病大鼠進行治療，發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯能夠顯著改善腎功能。熊湘明[19]等觀察了清熱利濕、益氣活血法對實驗性高尿酸血癥腎損害大鼠血清尿酸水平、腎功能的影響，結果表明該方具有降低血清尿酸的作用。

有實驗分別以痹清膠囊[20]、泄?jié)岢詼玔21]和當歸拈痛丸[22]作用于高尿酸血癥小鼠模型并從現(xiàn)代藥理學分析了各方藥物的用機理。這些藥物多數(shù)具有增強腎血流量、利尿的作用，部分具有黃嘌呤氧化酶抑制作用，如金錢草所含的大量酚性物質如黃酮類化合物具有黃嘌呤氧化酶抑制作用，而配伍活血化瘀之品，能有效改善血液循環(huán)，配合健脾益腎藥物可增強排尿酸作用。

綜上所述，高尿酸血癥的患病率居高不下，且與年齡增長呈正相關，隨著中國老齡化的日益嚴重，高尿酸血癥的防范與治療急迫性凸顯。高尿酸血癥的治療化學藥物主要針對急性發(fā)作、控制血清尿酸及避免復發(fā)，品種相對單一，用藥限制多。中醫(yī)藥在改善臨床癥狀及控制復發(fā)等方面往往有獨特的療效，使用品類豐富的中草藥或中西藥配合使用治療痛風，有一定的優(yōu)勢。從中藥中尋找新型抗痛風和高尿酸血癥藥物是一個潛力發(fā)展方向，也是藥學研究的一個熱點。高尿酸血癥重在防范，這是我國的重大公共衛(wèi)生問題之一，提高全民的健康素養(yǎng)迫在眉睫。

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