低分子肝素對(duì)食管癌術(shù)后深靜脈血栓形成的預(yù)防作用

苗利彬 馬潤(rùn)陽(yáng) 路偉強(qiáng) 竇學(xué)軍

航天中心醫(yī)院胸外科，北京 100049

食管癌是臨床上一種常見的消化道惡性腫瘤，近年來，中國(guó)食管癌發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1-2]。食管癌患者在腫瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)作用下如腫瘤病灶發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移可誘發(fā)機(jī)體多種促凝血細(xì)胞激活或因子高表達(dá)，促使血液黏稠度升高，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞造成不同程度的損傷[3-5]。同時(shí)食管癌手術(shù)可誘發(fā)應(yīng)激反應(yīng)，使患者術(shù)后出現(xiàn)血液高凝狀態(tài)，血液動(dòng)力學(xué)異常改變。這些因素均可增加深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）風(fēng)險(xiǎn)。DVT是指下肢深靜脈血管內(nèi)的血液異常凝集，形成血栓阻塞血管腔，使靜脈的回流功能發(fā)生障礙，通常為惡性腫瘤治療后的并發(fā)癥，也是惡性腫瘤手術(shù)患者術(shù)后死亡的第2位病因[6-8]。低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）類藥物如低分子肝素鈣主要成分為硫酸氨基葡聚糖片段鈣鹽，與普通肝素同屬抗凝血酶Ⅲ（anti-thrombinⅢ，AT Ⅲ）依賴性凝血酶抑制劑。LMWH具有抑制凝血酶促進(jìn)血小板聚集、增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織纖溶酶原激活劑的作用。因此本研究探討食管癌術(shù)后應(yīng)用LMWH對(duì)下肢DVT的預(yù)防作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月至2021年1月航天中心醫(yī)院接受手術(shù)治療的食管癌患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)手術(shù)病理確診為食管癌的患者；（2）術(shù)前下肢血管彩色多普勒超聲可見雙下肢深靜脈通暢，無血栓；（3）既往無靜脈血栓及相關(guān)病史；（4）相關(guān)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）長(zhǎng)期應(yīng)用抗凝類藥物的患者；（2）心、肝、肺、腎等重要器官功能不全或器質(zhì)性病變的患者；（3）合并其他惡性腫瘤的患者；（4）有血液系統(tǒng)疾病的患者；（5）有出血性疾病史的患者；（6）凝血功能、免疫功能異常的患者。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，納入60例患者，根據(jù)術(shù)后用藥方案不同分為觀察組（n＝26，術(shù)后應(yīng)用LMWH）和常規(guī)組（n＝34，術(shù)后未應(yīng)用LMWH）。觀察組，男性16例，女性10例；年齡53～72歲，平均（62.76±9.71）歲；體重指數(shù)（body mass index，BMI）19.17～24.65 kg/m2，平 均（21.32±2.71）kg/m2；手 術(shù) 時(shí)間198.37～304.61 min，平 均（262.73±42.64）min。常規(guī)組，男性21例，女性13例；年齡52～71歲，平均（61.98±9.69）歲；BMI為19.21～24.34 kg/m2，平 均（21.19±2.58）kg/m2；手術(shù)時(shí)間198.62～304.76 min，平均（262.47±42.52）min。兩組患者一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

常規(guī)組患者給予常規(guī)術(shù)后治療，包括抗感染、鎮(zhèn)痛和預(yù)防DVT等。其中，預(yù)防DVT采用常規(guī)預(yù)防方案，頭胸部抬高20?，下肢抬高30?，臥位持續(xù)30 min，每天2次；術(shù)后6 h后開始于床上進(jìn)行下肢活動(dòng)，隨后逐漸開始于床旁、室內(nèi)等進(jìn)行床下活動(dòng)。必要時(shí)給予下肢佩戴彈力襪、間歇充氣加壓泵等措施，連續(xù)治療10 d。觀察組患者在常規(guī)組基礎(chǔ)上給予LMWH治療。于術(shù)后第1天給予LMWH，每次4100 U，每天1次，皮下注射，連續(xù)治療10 d。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者治療前（術(shù)后即刻）、治療后（術(shù)后第11天）的凝血功能指標(biāo)[組織型纖溶酶原激活物（tissuetype plasminogen activator，t-PA）、纖溶酶原激活物抑制物（plasminogen activator inhibitor，PAI）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）、D-二聚體（D-dimer，D-D）]，血液流變學(xué)（血流變）指標(biāo)（全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度、血漿黏度）；以彩色多普勒超聲檢查兩組患者下肢血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)（股動(dòng)脈、腘動(dòng)脈、足背動(dòng)脈的血流峰速和搏動(dòng)指數(shù)）；統(tǒng)計(jì)兩組患者術(shù)后DVT及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。DVT依據(jù)《下肢深靜脈血栓形成診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)（2015年修訂稿）》標(biāo)準(zhǔn)診斷[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)和Fisher確切概率法；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 凝血功能指標(biāo)

治療前，兩組患者凝血功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者t-PA水平較治療前升高，PAI、Fib、D-D水平較治療前降低；觀察組患者t-PA水平高于常規(guī)組，PAI、Fib、D-D水平低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

2.2 血流變指標(biāo)

治療前，兩組患者血流變指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，常規(guī)組患者血漿黏度與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度均低于治療前；觀察組患者血漿黏度低于治療前；觀察組患者全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度和血漿黏度均低于常規(guī)組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

2.3 下肢血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)

治療前，兩組患者下肢血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者股動(dòng)脈、腘動(dòng)脈、足背動(dòng)脈血流峰速快于治療前，搏動(dòng)指數(shù)低于治療前；觀察組患者股動(dòng)脈、腘動(dòng)脈、足背動(dòng)脈血流峰速均快于常規(guī)組，搏動(dòng)指數(shù)均低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

2.4 DVT與相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率

觀察組患者DVT及肺栓塞發(fā)生率低于常規(guī)組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者心肌梗死和出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表4）。

表1 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較（x±s）

表2 兩組患者治療前后血流變指標(biāo)比較（mPa/s，x±s）

表3 兩組患者治療前后下肢血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（x±s）

3 討論

血液凝集度升高、血管內(nèi)膜損傷與血流速度減緩為DVT的三大主要誘因[10-11]。腫瘤病灶呈侵襲式生長(zhǎng)，對(duì)血管形成壓迫，有異常新生血管出現(xiàn)，腫瘤內(nèi)血管易發(fā)生破裂使膠原蛋白、基膜等異常暴露而引發(fā)血小板聚集。腫瘤細(xì)胞對(duì)血小板發(fā)揮直接性作用，導(dǎo)致單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞異?；钴S，直接形成凝血酶原，而促使血液凝集為血栓。腫瘤病程及手術(shù)操作使患者出現(xiàn)不同程度的貧血，加之圍手術(shù)期多次靜脈穿刺導(dǎo)致血管壁出現(xiàn)無法避免的損傷，易誘發(fā)靜脈血栓形成[12-14]。食管癌手術(shù)過程中的麻醉、操作時(shí)間較長(zhǎng)、雙下肢懸吊等原因，可使患者的靜脈回流受限，導(dǎo)致靜脈內(nèi)血液瘀積[15-16]。而且手術(shù)治療屬于有創(chuàng)性治療，創(chuàng)傷可引發(fā)機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)而激活凝血系統(tǒng)，雖然凝血反應(yīng)為人體創(chuàng)傷后的保護(hù)機(jī)制，但食管癌術(shù)后的應(yīng)激凝血反應(yīng)可導(dǎo)致患者出現(xiàn)血液高凝狀態(tài)，使術(shù)后DVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。術(shù)后患者需臥床休養(yǎng)，肢體活動(dòng)減少，使血流速減慢也可引發(fā)DVT。因此食管癌術(shù)后DVT的發(fā)生是受諸多因素影響，因此對(duì)食管癌患者給予術(shù)后DVT預(yù)防性治療是十分必要。

肝素為臨床上常規(guī)應(yīng)用的抗凝類藥物，具有抗凝效果確切的優(yōu)勢(shì)。但由于其易誘發(fā)血小板減少而影響了其應(yīng)用安全性。LMWH為普通肝素，通過亞硝酸分解、濃集與純化制備，成為具有抗Xa因子活性的產(chǎn)物，能夠促使血管內(nèi)皮細(xì)胞合成纖溶酶原活化物及組織因子凝血途徑抑制物[17]。且LMWH不與血小板Ⅳ因子發(fā)生中和反應(yīng)，對(duì)血小板聚集功能無不良影響，具有間接溶解已形成的血栓作用，其對(duì)于凝血與纖溶系統(tǒng)的作用較小，應(yīng)用安全性高，因此在各種術(shù)后DVT的防治中得到廣泛應(yīng)用[18-20]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者t-PA表達(dá)高于常規(guī)組，PAI、Fib、D-D水平低于常規(guī)組，提示LMWH具有緩解食管癌患者術(shù)后高凝狀態(tài)的功效。觀察組各項(xiàng)血流變指標(biāo)均低于常規(guī)組，提示LMWH能夠改善食管癌患者術(shù)后血流變狀態(tài)，從而輔助提高患者血流速度，減少血液中凝血物質(zhì)在血管壁積聚概率。通過彩色多普勒超聲檢測(cè)顯示，治療后兩組患者下肢股動(dòng)脈、腘動(dòng)脈、足背動(dòng)脈血流峰速均加快，搏動(dòng)指數(shù)降低；觀察組患者的血流峰速快于常規(guī)組，搏動(dòng)指數(shù)低于常規(guī)組，提示術(shù)后應(yīng)用LMWH能夠提高食管癌患者術(shù)后下肢血流速度，增強(qiáng)患者下肢血流動(dòng)力。術(shù)后觀察組患者DVT和肺栓塞發(fā)生率均低于常規(guī)組，表明食管癌患者術(shù)后應(yīng)用LMWH能夠降低患者DVT及其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。兩組患者的出血發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示術(shù)后應(yīng)用LMWH安全可行，不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，低分子肝素能夠通過改善患者血液流變學(xué)、血流動(dòng)力學(xué)及凝血功能指標(biāo)發(fā)揮降低食管癌患者術(shù)后DVT風(fēng)險(xiǎn)的作用，且不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，用藥安全。