胃癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療的臨床療效

章含昀，鄒兵兵，余昌俊

[安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外科(胃腸外科)，安徽 合肥 230022]

胃癌是一種常見的惡性腫瘤，約占全球癌癥數(shù)量的1/4,病死率位居惡性腫瘤死亡的第三位[1]。其血行轉(zhuǎn)移常見的靶器官是肝臟[2]。根據(jù)肝轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的時(shí)間先后，胃癌肝轉(zhuǎn)移(gastric cancer with liver metastasis，GCLM)可分成兩類，即胃癌手術(shù)前以及手術(shù)后半年內(nèi)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移灶稱為胃癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，胃癌手術(shù)半年后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移灶稱為胃癌異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移。以往因治療措施乏力，胃癌肝轉(zhuǎn)移患者多放棄手術(shù)干預(yù)，化療為主要治療手段，中遠(yuǎn)期生存率非常低[3]。近年來，隨著治療模式的改變、化療藥物的更新、治療措施的多樣性及手術(shù)理念與技術(shù)的進(jìn)步等，多學(xué)科診療(multi-disciplinary treatment，MDT)引領(lǐng)腫瘤治療工作，業(yè)已成為大多數(shù)腫瘤包括胃癌治療的新模式，為胃癌肝轉(zhuǎn)移的臨床研究提供了保證。目前，對于胃癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的患者轉(zhuǎn)化治療的研究較少[4]。本研究選取胃癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的病例，經(jīng)MDT討論后,術(shù)前診斷并評估患者R0或R1切除的可能性及患者的身體狀況等，篩選出適合轉(zhuǎn)化治療的患者11例，分析其臨床治療效果；同期，選取具有手術(shù)指征的患者13例，行胃癌切除手術(shù)作為對照組。探究胃癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者合理的治療方案，以提高此類患者的生存率，延長患者的生存期?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2015年1月～2018年1月我院24例胃癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。11例具有轉(zhuǎn)化條件的患者，經(jīng)多學(xué)科診療討論后，先進(jìn)行化療，然后行胃癌治愈性手術(shù)(R0或R1),術(shù)后繼續(xù)化療，設(shè)定為轉(zhuǎn)化治療組；13例具有手術(shù)指征的患者無術(shù)前化療，直接行胃癌切除術(shù)，設(shè)定為單純手術(shù)組。兩組患者共計(jì)24例，其中男20例，女4例，年齡43～71歲，平均62.2歲。兩組患者入院時(shí)的一般資料包括性別、年齡、腫瘤的部位、T分期、N分期、肝轉(zhuǎn)移灶的大小及分部等，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。見表1。本研究通過我院倫理委員會的審批，患者及家屬同意且簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較(例)

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡40～75歲，能耐受手術(shù)和化療。②術(shù)前經(jīng)胃鏡活組織病理學(xué)檢查及術(shù)后病理學(xué)檢查確診為原發(fā)性進(jìn)展期胃癌，根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(UICC)第八版腫瘤TNM分期確診為Ⅳ期[5]。③所有患者均是胃癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移。④臨床病理資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非Ⅳ期的胃癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移病例。②合并有其他腫瘤病史。③合并有重要臟器功能障礙,不能接受手術(shù)。④臨床病理資料有缺陷。⑤轉(zhuǎn)為其他的治療方案。

1.3轉(zhuǎn)化治療方案及療效評估方法

1.3.1轉(zhuǎn)化治療組11例患者轉(zhuǎn)化治療方案:①病例1～病例5共5例患者，化療方案為雷替曲塞3 mg/m2+奧沙利鉑130 mg/m2+多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，3周為1個(gè)療程，治療2～8個(gè)療程。②病例6，化療方案為奧沙利鉑l30 mg/m2+多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，3周為1個(gè)療程，4個(gè)療程后，改為奧沙利鉑l30 mg/m2，靜脈滴注，第1～14天+卡培他濱1 000 mg/m2，口服，2次/d，第1～14天，21 d為1個(gè)療程，治療3個(gè)療程。③病例7，術(shù)前8個(gè)療程化療，紫衫醇脂質(zhì)體135 mg/m2，靜脈滴注，第1天、第2天+雷替曲塞3 mg/m2，靜脈滴注，3周為1個(gè)療程，2個(gè)療程后，改為奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注，第1～14天+替吉奧40 mg/m2，口服，2次/d，21 d為1個(gè)療程，6個(gè)療程。④病例8，術(shù)前5個(gè)療程化療，靜脈滴注，伊利替康130 mg/m2，口服卡培他濱1 000 mg/m2。⑤病例9～病例11化療方案為靜脈滴注，奧沙利鉑130 mg/m2，口服卡培他濱1 000 mg/m2，21 d為1個(gè)療程，2～6個(gè)療程。根據(jù)臨床療效及患者耐受情況調(diào)整化療方案。

1.3.2化療療效評估方法:每個(gè)療程化療后的臨床治療效果，由MDT團(tuán)隊(duì)專家組成員共同評估，按照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)[6]，主要通過胃鏡及增強(qiáng)CT影像學(xué)評價(jià)治療效果，必要時(shí)結(jié)合超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography,EUS)、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)及PET-CT檢查。療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)與疾病進(jìn)展(PD)。

按Becker病理學(xué)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分級[7]：1級：完全退變(1a:瘤床沒見殘余腫瘤細(xì)胞)或近完全退變(1b:瘤床殘余腫瘤細(xì)胞<10%)；2級：部分腫瘤退變(瘤床殘余腫瘤細(xì)胞>10%,<50%)；3級：微小或無退變(瘤床殘余腫瘤細(xì)胞>50%)。

1.4手術(shù)方法及術(shù)后治療：轉(zhuǎn)化治療組11例患者經(jīng)2～8周期化療，MDT評估腫瘤可根治性切除后，與單純手術(shù)組患者均行胃癌D2或D2+根治術(shù)及肝部分切除術(shù)，手術(shù)方式參照日本《胃癌處理規(guī)約》(第14版)的規(guī)定[8]。

術(shù)后預(yù)防性應(yīng)用抗生素，及時(shí)依據(jù)細(xì)菌檢測結(jié)果治療性使用抗生素行抗感染治療[9]。1～2 d后患者可以下床在院區(qū)適量活動。記錄患者手術(shù)時(shí)間、出血量、術(shù)后住院時(shí)間、病理分期、觀察術(shù)中及術(shù)后的并發(fā)癥。

1.5隨訪與分析：采用門診、電話、微信、QQ及信件等方式隨訪。詢問患者的生存狀況，記錄患者的腫瘤標(biāo)志物、血常規(guī)、肝腎功能、CT及胃鏡等。分析患者的生存期，轉(zhuǎn)化治療患者的生存期從第一次化療之日算起，單純手術(shù)組患者的生存期從手術(shù)之日算起，結(jié)束時(shí)間為患者的死亡時(shí)間或末次隨訪時(shí)間。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用EXCEL表格和SPSS24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，檢驗(yàn)各個(gè)組別的差異顯著性，運(yùn)用Kaplan-Meier法計(jì)算累積生存率，兩組患者總體生存分析比較采用Log-rank檢驗(yàn)，采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行單因素及多因素分析。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1轉(zhuǎn)化治療患者療效評估

2.1.1cTNM分期與pTNM分期比較：按照國際抗癌聯(lián)盟第八版臨床與病理分期：cTNM(Clinical TNM Stage)分期與pTNM(Pathological TNM Stage)分期，比較患者手術(shù)前后分期的準(zhǔn)確性。所有病人化療前cTNM分期均為Ⅳ期，T33例，T48例；N04例，N13例，N22例，N32例。術(shù)后pTNM分期：T01例，T11例，T31例，T48例；N05例，N12例，N22例，N32例；Ⅰ期以下2例，ⅡB期2例，ⅢA期3例，ⅢB期1例，Ⅳ期3例。pTNM分期明顯低于化療前cTNM分期，降期率達(dá)72.73%(8/11)，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?；熀笮g(shù)前增強(qiáng)CT下T分期的準(zhǔn)確率為81.82%(9/11)；N分期的準(zhǔn)確率為63.64%(7/11)。

2.1.2病理學(xué)評估緩解率與MDT評估緩解率的差異：轉(zhuǎn)化治療組11例患者化療后術(shù)前MDT療效評估：完全緩解(CR)7例，部分緩解(PR)2例，病情穩(wěn)定(SD)為2例，緩解率(完全或部分緩解)為81.82%。依據(jù)2017年《NCCN指南》(第5版)[10]，化療后病理學(xué)療效評估：1級(完全緩解)4例，2級(部分緩解)5例，3級(療效較小)2例。1級和2級均為緩解，緩解率為81.82%。兩種療效評估模式比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2清掃淋巴結(jié)的數(shù)目與轉(zhuǎn)移情況分析：轉(zhuǎn)化治療組清掃淋巴結(jié)共計(jì)為231枚，其中陽性淋巴結(jié)有55枚。每例患者平均清掃淋巴結(jié)的檢獲量(21.00±10.84)枚，平均每例患者清掃的 D1站淋巴結(jié)和D2站淋巴結(jié)分別為(14.64±7.31)枚及(6.36±5.77)枚。

單純手術(shù)組清掃淋巴結(jié)總計(jì)為267枚，其中陽性淋巴結(jié)有59枚。每例患者平均清掃淋巴結(jié)數(shù)目為(20.54±7.94)枚、平均每例患者清掃的 D1站淋巴結(jié)和D2站淋巴結(jié)分別為(12.69±7.26)枚及(9.15±8.08)枚。與轉(zhuǎn)化治療組相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。轉(zhuǎn)化治療組檢獲的淋巴結(jié)中癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移率為23.81℅，單純手術(shù)組為22.10%，兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3手術(shù)及并發(fā)癥的情況：轉(zhuǎn)化治療組：11例均順利完成手術(shù)，開腹手術(shù)10例，腹腔鏡手術(shù)1例；其中10例為根治性全胃切除+食道與空腸Roux-en-Y吻合術(shù)，1例為根治性遠(yuǎn)端胃大部切除術(shù)+近端胃與空腸Roux-en-Y吻合術(shù),術(shù)中食道胃吻合口或胃空腸吻合口旁均置引流管1根。9例為R0切除，2例為R1切除。手術(shù)時(shí)間為105～300 min，平均204.09 min，術(shù)中出血量為50～200 ml，平均124.54 ml。術(shù)后第1天或第2天下床活動，術(shù)后有效住院5～15 d，平均8.82 d。

單純手術(shù)組：13例均順利完成手術(shù)，開腹手術(shù)13例，10例為根治性全胃切除+食道與空腸Roux-en-Y吻合術(shù)(包括4例聯(lián)合肝轉(zhuǎn)移灶切除)，3例行根治性遠(yuǎn)端胃大部切除術(shù),其中2例為近端胃與空腸Roux-en-Y吻合術(shù)，1例為畢羅Ⅱ氏吻合術(shù),術(shù)中食道胃吻合口或胃空腸(或十二指腸)吻合口旁均置引流管1根。4例為R0切除，9例為R1切除。手術(shù)時(shí)間120～435 min，平均為214.85 min，術(shù)中出血量為50～150 ml，平均為105.38 ml。術(shù)后第1天或第2天下床活動，術(shù)后住院4～12 d，平均8.46 d。

兩組患者全部痊愈，未見術(shù)后腹腔膿腫、吻合口瘺及腸梗阻等并發(fā)癥。

2.4術(shù)后化療和隨訪：全部患者手術(shù)后均行輔助化療，術(shù)后化療方案參照術(shù)前治療的療效確定，根據(jù)患者的耐受情況予以調(diào)整。轉(zhuǎn)化治療組7例患者完成4～6次化療，4例患者完成1～3次化療；單純手術(shù)組11例患者完成4～6次化療，2例患者完成2～3次化療。化療不良反應(yīng)有胃腸道癥狀及周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)等。24例患者全部隨訪，時(shí)間截止為2020年8月，隨訪時(shí)間為37～67個(gè)月，中位隨訪時(shí)間50個(gè)月。

2.5轉(zhuǎn)化治療組與單純手術(shù)組患者的生存情況比較：通過Kaplan-Meier法比較兩組患者的生存情況,結(jié)果顯示轉(zhuǎn)化治療組患者的生存時(shí)間要比單純手術(shù)組患者的生存時(shí)間長,轉(zhuǎn)化治療組患者的一年、二年及三年累積生存率分別為81.8%、36.4%和27.3%；單純手術(shù)組患者的一年、二年及三年累積生存率分別為69.2%、7.7%和7.7%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.971，P=0.026)。見圖1。

圖1 胃癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者轉(zhuǎn)化治療組和單純手術(shù)組的累積生存曲線

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)：R0切除13例患者的一年、三年累積生存率分別為92.3%、30.8%；R1切除11例患者的一年、三年累積生存率分別為54.5%、0.0%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.779，P=0.000)。見圖2。

圖2 胃癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者R0切除和R1切除的累積生存曲線

2.6影響患者預(yù)后的單因素和多因素分析：應(yīng)用COX風(fēng)險(xiǎn)比例模型對胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床病理因素包括性別、年齡、病理T分期、病理N分期、D2淋巴結(jié)、手術(shù)分組及腫瘤根治程度與預(yù)后關(guān)系進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示：腫瘤的T分期(≤4a/4b)、N分期(≤2/3)、D2淋巴結(jié)(陰性/陽性)、手術(shù)分組(轉(zhuǎn)化治療組/單純手術(shù)組)及腫瘤根治程度(R0/R1)是影響胃癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的相關(guān)因素(P<0.05)。見表2。

表2 總生存期的單因素分析

為了排除各客觀因素之間彼此相互影響，將上述單因素分析中有顯著性差異的變量進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示：胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的手術(shù)根治程度為R1是患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表3 總生存期的多因素分析

3 討論

胃癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療的適應(yīng)證，術(shù)前評估轉(zhuǎn)化的條件和手術(shù)的時(shí)機(jī)，MDT顯得特別重要，尤其是在精準(zhǔn)判斷胃癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者轉(zhuǎn)化治療后的最佳手術(shù)時(shí)機(jī)方面。本研究結(jié)果顯示，胃癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者化療后臨床評判患者T分期與N分期準(zhǔn)確率，結(jié)果是T分期為81.82%，N分期為63.64%，準(zhǔn)確率的結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道相似[11]。T分期主要受化療所致的病灶炎性反應(yīng)的影響，易導(dǎo)致過度分期。N分期受淋巴結(jié)的大小評判標(biāo)準(zhǔn)及顯微鏡下實(shí)際淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目的干擾，多容易出現(xiàn)分期診斷不足。胃癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的患者經(jīng)化療后，術(shù)前MDT分期與術(shù)后病理分期，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但術(shù)前臨床評判病灶完全緩解并不等同于術(shù)后病理學(xué)上的完全緩解(1級)，胃癌肝轉(zhuǎn)移病灶的緩解程度難以精準(zhǔn)判斷，因此，更需要進(jìn)行MDT討論，以提高化療后分期的準(zhǔn)確率及決策能力。

本研究單因素及多因素分析顯示，病理T分期與N分期、轉(zhuǎn)化治療及R0切除對改善患者預(yù)后意義顯著，手術(shù)根治度(R0/R1)是影響患者預(yù)后的獨(dú)立重要因素，與文獻(xiàn)報(bào)道相近[12-14]。本研究單因素分析顯示，D2淋巴結(jié)陰性是患者預(yù)后改善的重要因素，淋巴結(jié)清掃的合適范圍為D2淋巴結(jié)清掃，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[15]。淋巴結(jié)清掃范圍在臨床上要結(jié)合化療的緩解度及并發(fā)癥等評判，力爭達(dá)到D2或D2+的效果,以改善患者預(yù)后。

胃癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者術(shù)前應(yīng)用何種化療藥，單用或是聯(lián)合應(yīng)用，幾個(gè)療程，目前并沒有定論[16-18]。有研究認(rèn)為[19]，針對Ⅳ期胃癌主張聯(lián)合應(yīng)用以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的聯(lián)合鉑類的化療方案，術(shù)前應(yīng)用2～4個(gè)療程。隨著化療藥物卡培他濱、多西他賽、雷替曲塞等出現(xiàn)，給胃癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者提供了較多轉(zhuǎn)化治療方案和模式的選擇。本研究首次采用化療方案為奧沙利鉑、多西他賽、雷替曲塞、卡培他濱、5-氟尿嘧啶、S-1(替加氟、奧替拉西鉀、吉美嘧啶復(fù)合制劑)等藥物中的兩種或3種藥物組合化療，2個(gè)療程以上。化療安全、有效，化療不良反應(yīng)主要為Ⅱ度～Ⅲ度的胃腸道毒性，Ⅰ度～Ⅲ度的骨髓抑制毒性，0度～Ⅲ度的外周神經(jīng)毒性等。術(shù)前長療程的組合化療方案，與最近Tsunematsu等報(bào)道1例術(shù)前18個(gè)長療程方案(S-1+順鉑)取得完全緩解[20]類似。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前化療方案及療程，應(yīng)依據(jù)MDT評估患者化療的緩解效果、每位患者對化療的不良反應(yīng)及患者對化療的依從性等，遵循個(gè)體化原則，及時(shí)地調(diào)整化療方案和療程，若病情容許，術(shù)前盡可能完成較多的化療周期數(shù)，以期望達(dá)到病理學(xué)上完全緩解，提高轉(zhuǎn)化治療的效果。

有學(xué)者報(bào)道[21]，對20例GCLM患者行術(shù)前化療2個(gè)周期，方案為多西他賽聯(lián)合順鉑與5-氟尿嘧啶，或S-1聯(lián)合順鉑；患者行根治性手術(shù)后繼續(xù)行術(shù)后肝動脈灌注化療，中位生存時(shí)間(MST)為22.3(4～48)個(gè)月。該研究中94例未行根治性切除手術(shù)的GCLM患者，中位生存時(shí)間(MST)為5.5(0.5～21)個(gè)月。本研究轉(zhuǎn)化治療組患者的中位生存時(shí)間(MST)為23.0(5～50)個(gè)月，單純手術(shù)組患者的中位生存時(shí)間(MST)為13.0(4～39)個(gè)月。上述研究結(jié)果顯示胃癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者可以從術(shù)前轉(zhuǎn)化治療中獲得生存受益。

誠然，本研究還有不足之處。目前胃癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者外科手術(shù)與全身化療聯(lián)合治療還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范，方案中化療藥物的選擇、劑量及作用時(shí)間仍有待進(jìn)一步探索；本研究樣本量較小，轉(zhuǎn)化治療的療效評價(jià)還有待大樣本臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證。