顱內(nèi)小動(dòng)脈瘤患者基于心動(dòng)周期的血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及其對瘤體破裂的預(yù)測價(jià)值

王琪，王云，謝杰，趙天，李月峰

江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇鎮(zhèn)江 212001

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤（IA）破裂是臨床急診中嚴(yán)重的腦血管意外事件，亦是急性蛛網(wǎng)膜下腔出血的最主要原因［1-3］。IA破裂發(fā)病危急但起病隱匿，僅有少數(shù)患者可表現(xiàn)出動(dòng)眼神經(jīng)麻痹等先兆癥狀，故對其破裂風(fēng)險(xiǎn)實(shí)現(xiàn)早期精準(zhǔn)預(yù)測具有極高的臨床防治意義。現(xiàn)有的IA臨床指南要求對瘤體直徑較大的動(dòng)脈瘤進(jìn)行外科干預(yù)［4］，但最近研究表明破裂可能發(fā)生在更小直徑的動(dòng)脈瘤［5］。與此同時(shí)，學(xué)界亦格外強(qiáng)調(diào)重視顱內(nèi)未破裂小動(dòng)脈瘤的臨床和基礎(chǔ)研究。圍繞IA破裂預(yù)測的報(bào)道中，血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)被認(rèn)為是最具應(yīng)用前景的指標(biāo)［6-7］。然而，其依存的機(jī)械式血管仿真模型限制了臨床價(jià)值的進(jìn)一步發(fā)掘，尤其是忽略了對流體參數(shù)極具影響的心動(dòng)周期?；诖耍n題組借助醫(yī)工結(jié)合的學(xué)科交叉優(yōu)勢，擬建立一種基于心動(dòng)周期驅(qū)動(dòng)的血流參數(shù)特點(diǎn)對顱內(nèi)小動(dòng)脈瘤破裂風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測，以期進(jìn)一步提升血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的預(yù)測精準(zhǔn)性和應(yīng)用可行性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究為前瞻性設(shè)計(jì)，經(jīng)江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員批準(zhǔn)。自2016年1月—2019年12月在江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院和江蘇大學(xué)第四附屬醫(yī)院收集698例IA患者資料，并對其進(jìn)行為期3年的隨訪。入組標(biāo)準(zhǔn)：①性別不限，年齡41～86歲；②經(jīng)頭顱CTA檢查確診為IA；③經(jīng)神經(jīng)外科醫(yī)師評估為低破裂風(fēng)險(xiǎn)（動(dòng)脈瘤直徑＜5.0 mm、未處于血管分叉處、無明顯膨出面或脂囊），僅需隨訪觀察；④具備完整的隨訪影像學(xué)資料；⑤無軀體重大器質(zhì)性疾??；⑥無精神類疾病及藥物依賴和服用史；⑦受試者均知情并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①頭顱血管畸形或發(fā)育異常；②曾行顱腦外科手術(shù)或金屬類器材植入術(shù)后；③動(dòng)脈瘤多發(fā)且瘤體位置毗鄰；④頸動(dòng)脈巖部段動(dòng)脈瘤。

1.2 隨訪方法與終點(diǎn)判斷 每隔6個(gè)月，受試者復(fù)查頭顱CTA或者M(jìn)RA。隨訪終點(diǎn)：①瘤體增大，進(jìn)入治療程序，予以排除；②瘤體破裂；③瘤體未破裂。

1.3 基于心動(dòng)周期驅(qū)動(dòng)的血管流體模型的建立

1.3.1 頭顱CTA成像 入組后采用美國GE 256排Revolution CT設(shè)備進(jìn)行頭顱CTA成像。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流250 mA，層厚0.625 mm，層距0.625 mm，螺距0.938，矩陣512×512?；颊呷⊙雠P位，頭部固定、上肢彎曲于胸前。用高壓雙筒注射器將對比劑（碘海醇350 mg I/mL）40 mL以5 mL/s注入右前臂肘靜脈，后以同等流速追加生理鹽水30 mL。先進(jìn)行定位相和預(yù)掃描，在頸動(dòng)脈分叉位置進(jìn)行平掃。全腦掃描后確定延長時(shí)間20 s，選取主動(dòng)脈弓下層面降主動(dòng)脈作為感興趣區(qū)；觸發(fā)閾值120 HU時(shí)自動(dòng)進(jìn)行增強(qiáng)掃描，并采集圖像傳入工作站得到原始DICOM影像數(shù)據(jù)。所有操作各由1名經(jīng)驗(yàn)豐富的影像科醫(yī)師和護(hù)師共同完成。

1.3.2 IA模型的建立 將DICOM圖像導(dǎo)入Mimics 17.0（Materialise）軟件，并對其進(jìn)行空間定位標(biāo)記。利用閾值檢測工具在橫斷面測量感興趣區(qū)的血管灰度值分布并選取閾值范圍，采用閾值分割、區(qū)域生長及手動(dòng)分割方法獲得腦血管橫斷面的Mask，后通過容積重建獲得三維動(dòng)脈瘤模型。使用3-matic后處理對重建好的三維模型進(jìn)行平滑等初步處理后，以stl格式導(dǎo)入Geomagic軟件光順、填充、修復(fù)。見圖1。

1.4 基于心動(dòng)周期的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)分析 將優(yōu)化后的模型導(dǎo)入ICEM CFD（ANSYS運(yùn)算平臺），定義入口、出口及壁面，網(wǎng)格類型采用非結(jié)構(gòu)化六面體網(wǎng)格進(jìn)行劃分，將其導(dǎo)入CFX進(jìn)行分析。血管壁設(shè)為無滑動(dòng)的剛性壁，血液設(shè)為不可壓縮的牛頓流體及層流［密度為1 056 kg/m3，黏度為0.003 5（Pa·s）］，不考慮能量傳遞。出口設(shè)為自由邊界，入口設(shè)為隨時(shí)間變化的脈動(dòng)曲線。本研究對不同動(dòng)脈瘤所施加的入口條件是根據(jù)各個(gè)體在一個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)各時(shí)刻的頸內(nèi)動(dòng)脈血流速度擬合出的脈動(dòng)速度曲線。本研究將模擬3個(gè)時(shí)長為0.8 s、時(shí)間步長為0.01 s的心動(dòng)周期，取最后1個(gè)心動(dòng)周期的結(jié)果。在脈動(dòng)速度曲線中取快速射血期末t1（t=0.08 s）、減慢射血期末t2（t=0.24 s）和舒張期后期t3（t=0.34 s）3個(gè)經(jīng)典時(shí)刻［8］，分別記錄1個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)這3個(gè)時(shí)刻內(nèi)的壁面壓力（P）、剪切力（WSS）、渦流數(shù)（Nv）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。在瘤體破裂與未破裂者的臨床資料、基線水平血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)中，計(jì)量資料以-x±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。瘤體破裂與未破裂者差異性血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)與顱內(nèi)小動(dòng)脈瘤瘤體破裂者動(dòng)脈瘤瘤體大小及破裂時(shí)間的關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析。以多因素Logistic回歸分析篩選IA破裂的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的連續(xù)變量進(jìn)行受試者工作（ROC）曲線分析，并計(jì)算ROC曲線下面積（AUC）以確定區(qū)分破裂與未破裂的最佳閾值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 顱內(nèi)動(dòng)脈瘤模型的構(gòu)建過程

2 結(jié)果

2.1 顱內(nèi)小動(dòng)脈瘤患者隨訪結(jié)果及瘤體破裂與未破裂者的臨床資料比較 698例患者中完成隨訪計(jì)劃674例，其中3年內(nèi)發(fā)生瘤體破裂38例、未發(fā)生瘤體破裂594例、瘤體增大42例（排除）。瘤體破裂者年齡41～86（69.1±6.5）歲，瘤體大?。?.4±0.3）mm3，瘤體位于大腦前動(dòng)脈12例、其他部位26例，破裂時(shí)間3.4～35.1個(gè)月、中位時(shí)間為26.2個(gè)月；瘤體未破裂者年齡41～73（55.4±7.1）歲，瘤體大?。?.3±0.5）mm3，瘤體位于大腦前動(dòng)脈147例、其他部位447例；兩者比較，瘤體破裂者年齡大于未破裂者（P＜0.05）。顱內(nèi)小動(dòng)脈瘤患者隨訪3年瘤體破裂與未破裂者其他臨床資料比較，見表1。

表1 顱內(nèi)小動(dòng)脈瘤患者隨訪3年瘤體破裂與未破裂者的臨床資料比較［例（%）］

2.2 顱內(nèi)小動(dòng)脈瘤瘤體破裂與未破裂者基線水平血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較 顱內(nèi)小動(dòng)脈瘤瘤體破裂者t2WSS低于未破裂者，t3WSS、t3Nv均高于未破裂者（P均＜0.05）。見OSID碼圖1、表2。

表2 顱內(nèi)小動(dòng)脈瘤瘤體破裂與未破裂者基線水平血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較（±s）

表2 顱內(nèi)小動(dòng)脈瘤瘤體破裂與未破裂者基線水平血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較（±s）

注：與瘤體未破裂者比較，*P＜0.05。

瘤體情況破裂未破裂n 38 594 t1 P（Pa）2 686±197 2 729±221 t1 WSS（Pa）3.04±1.07 2.97±1.16 t1 Nv 1.02±0.41 0.96±0.37 t2 P（Pa）1987±216 2 013±197 t2 WSS（Pa）2.31±1.25*2.79±1.24 t2 Nv 1.21±0.36 1.14±0.27 t3 P（Pa）1734±352 1 807±269 t3 WSS（Pa）2.48±1.29*2.09±1.16 t3 Nv 1.34±0.75*0.85±0.67

2.3 差異性血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)與顱內(nèi)小動(dòng)脈瘤瘤體破裂者動(dòng)脈瘤瘤體大小及破裂時(shí)間的相關(guān)性 瘤體破裂者t3Nv與瘤體大小呈正相關(guān)（r=0.239，P＜0.05）、破裂時(shí)間呈負(fù)相關(guān)（r=-0.275，P＜0.05），t3WSS與破裂時(shí)間呈正相關(guān)（r=0.216，P＜0.05）。見表3。

表3 破裂組差異性血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)與動(dòng)脈瘤瘤體大小、破裂時(shí)間的相關(guān)性

2.4 差異性血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)對顱內(nèi)小動(dòng)脈瘤瘤體破裂的預(yù)測價(jià)值 多元Logistic回歸分析顯示，高血壓（OR=1.37，95%CI：1.231～2.485）、阿司匹林服用率（OR=0.74，95%CI：0.352～0.898）、t2WSS（OR=1.65，95%CI：1.460～3.879）和t3Nv（OR=2.03，95%CI1.714～4.296）是顱內(nèi)小動(dòng)脈瘤瘤體破裂的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC曲線提示，t2WSS和t3Nv預(yù)測顱內(nèi)小動(dòng)脈瘤瘤體破裂的曲線下面積分別為0.723（95%CI0.605～0.837）和0.707（95%CI0.581～0.741），靈敏度分別為0.654、0.843，特異度分別為0.763、0.756，而兩者聯(lián)合曲線下面積為0.842（95%CI0.801～0.926）、靈敏度為0.862、特異度為0.821。見OSID碼圖2。

3 討論

本研究突破機(jī)械式血管仿真模型的限制，結(jié)合流體力學(xué)分析特點(diǎn)，成功將心動(dòng)周期引入IA的血流動(dòng)力學(xué)模型，不僅篩查出破裂組和未破裂組患者間的差異性血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，還探討了關(guān)鍵參數(shù)與瘤體特征的關(guān)系，更在此基礎(chǔ)上成功構(gòu)建出直徑＜5 mm的IA破裂風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測模型。本研究結(jié)果顯示，破裂組比未破裂組的t2WSS更低，t3WSS和t3Nv更高；同時(shí)，t3Nv與瘤體大小及破裂時(shí)間均相關(guān)，t3WSS亦與破裂時(shí)間相關(guān)；另外，回歸模型提示t2WSS和t3Nv是預(yù)測瘤體破裂的可靠指標(biāo)；而且，根據(jù)回歸模型繪制的ROC曲線提示t2WSS和t3Nv聯(lián)合的模型對直徑＜5 mm的IA破裂的預(yù)測價(jià)值更高。

WSS是血流動(dòng)力學(xué)中最重要的參數(shù)，又稱血流與血管壁之間的摩擦力。目前，關(guān)于WSS在動(dòng)脈瘤中的作用及意義存在兩種主流機(jī)制：一方面，增高的WSS可使血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮等舒血管物質(zhì)，強(qiáng)烈擴(kuò)張血管，使局部血管壁退化，從而造成動(dòng)脈瘤的產(chǎn)生和生長，大幅提高瘤體破裂風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，過低的WSS將導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、管壁損傷，引起動(dòng)脈瘤破裂［9-12］。這些已有的報(bào)道將WSS塑造成雙刃劍的角色，即其過高過低均與動(dòng)脈瘤體的破裂密切相關(guān)。而本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，破裂組瘤體內(nèi)的WSS呈多樣化，即在t2時(shí)刻較低、t3時(shí)刻較高。這一發(fā)現(xiàn)在解釋上述文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相左的同時(shí)，進(jìn)一步提示具有高破裂風(fēng)險(xiǎn)的瘤體內(nèi)更可能存在以時(shí)間節(jié)點(diǎn)為導(dǎo)向的WSS振蕩，這種模式或許是動(dòng)脈瘤破裂的根本原因。

本研究另外發(fā)現(xiàn)，破裂組的t3Nv高于未破裂組，且提示其是影響動(dòng)脈瘤破裂的另一重要風(fēng)險(xiǎn)因素。Nv本質(zhì)上是對瘤體內(nèi)血流模式的具體量化，反映了瘤體內(nèi)的流型復(fù)雜性，其值越高流型越復(fù)雜［13］。Nv參數(shù)代表的渦流可使瘤頸處加速的血流速度在到達(dá)瘤頂時(shí)顯著減慢甚至停滯，而減慢停滯的血流為紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板聚集并黏附在動(dòng)脈瘤壁內(nèi)側(cè)形成附壁小血栓浸潤動(dòng)脈瘤壁提供了病理?xiàng)l件，在破壞管壁的同時(shí)顯著增加了動(dòng)脈瘤的破裂風(fēng)險(xiǎn)［14］，這同時(shí)驗(yàn)證了臨床上多數(shù)動(dòng)脈瘤破裂部位在瘤頂。而當(dāng)動(dòng)脈瘤瘤體較大時(shí)，瘤腔內(nèi)的血流速度變慢可致渦流長時(shí)間存在，加重血管內(nèi)皮細(xì)胞的清除負(fù)荷，并顯著提升瘤體破裂的風(fēng)險(xiǎn)［15-16］。

與既往有關(guān)動(dòng)脈瘤破裂的研究不同，本文沒有采用橫斷面或回顧性收集入組樣本，而是選擇對經(jīng)臨床評估進(jìn)入隨訪期的帶瘤受試者資料進(jìn)行前瞻性隨訪，因此本研究均為瘤體直徑＜5 mm的受試者資料。此種入組方式雖然未能納入大瘤體樣本，但其或更具臨床研究價(jià)值。此外，在本文的隨訪中，在最終納入的674例受試者資料中，其中有38例在3年內(nèi)發(fā)生破裂，年破裂率為1.8%，遠(yuǎn)高于已有的報(bào)道［17］，這可能是由于本組受試者多存在高齡、高血壓等與動(dòng)脈瘤破裂相關(guān)的危險(xiǎn)因素。值得一提的是，本組發(fā)生破裂的受試者在破裂前瘤體直徑并未增大，提示IA小且穩(wěn)定的直徑可能并不是瘤體的安全鎖，臨床工作中應(yīng)充分重視隨訪期內(nèi)形態(tài)未增大的攜瘤患者發(fā)生破裂的可能性。

本研究仍存在些許不足之處：①雖然采用前瞻性研究，但是隨訪時(shí)間僅為3年，破裂率并未趨于穩(wěn)定，未能評價(jià)更長周期的破裂風(fēng)險(xiǎn)；②本研究最終納入的受試者略顯不足，仍需要多中心大樣本工作深入探索；③隨著成像技術(shù)的研發(fā)和改進(jìn)，血流動(dòng)力學(xué)模型及其動(dòng)脈瘤破裂仍有進(jìn)一步優(yōu)化的空間。