沙庫巴曲纈沙坦鈉治療蒽環(huán)類藥物所致心肌損害臨床療效觀察

閆竹梅，王 蘭

(1.榆林市中醫(yī)醫(yī)院老年病科，陜西 榆林 719000；2.西安市第一醫(yī)院心內(nèi)科，陜西 西安 710002)

蒽環(huán)類藥物的使用可增加腫瘤患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[1]?；颊咴趹?yīng)用蒽環(huán)類化療藥物早期即可能出現(xiàn)心臟損害，心肌細(xì)胞受損后在自身免疫調(diào)節(jié)作用下激活抗心肌抗體，心肌內(nèi)自身抗原被識(shí)別，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)產(chǎn)生。心肌組織的炎癥反應(yīng)還能激活大量凋亡蛋白，對(duì)促進(jìn)心室壁重構(gòu)及進(jìn)展成為慢性心力衰竭具有重要作用[2]。Wojciechowska等[3]研究同樣顯示，炎癥因子參與擴(kuò)張型心肌病的發(fā)生和發(fā)展。因此，早期診斷并進(jìn)行干預(yù)不僅可改善心肌受損患者的預(yù)后，也能夠降低心室重構(gòu)的病程進(jìn)展可能性和心力衰竭的病死率[4]。早期評(píng)估心室重構(gòu)嚴(yán)重程度對(duì)臨床選擇和制定有針對(duì)性的治療方案意義重大。對(duì)于使用蒽環(huán)類藥物的患者，只有通過對(duì)該藥物引起的心臟毒性損害進(jìn)行早監(jiān)測(cè)、早診斷和早治療，才能從根本上改善遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。目前針對(duì)早期心肌組織毒性反應(yīng)，臨床主要以監(jiān)測(cè)心電圖、心臟彩超、血清肌鈣蛋白和氨基末端B型鈉尿肽前體(NT-proBNP)水平為主，存在特異性缺乏以及診斷閾值不明確等問題，臨床價(jià)值不高。作為治療心臟疾病的新型藥物沙庫巴曲纈沙坦鈉同時(shí)具有沙庫巴曲和纈沙坦兩種藥物的特性，發(fā)揮血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑的作用，可擴(kuò)張血管，抑制腦啡肽酶產(chǎn)生，提高利鈉肽水平和尿液中鈉的排泄作用，對(duì)改善心臟前后負(fù)荷作用顯著，為心臟疾病臨床治療提供了新的選擇[5-7]。本研究觀察沙庫巴曲纈沙坦鈉治療蒽環(huán)類藥物所致心肌損害患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年9月至2018年9月在我院應(yīng)用包含阿奇霉素化療方案治療后有心肌損害表現(xiàn)的患者70例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各35例。兩組患者均為女性，其他一般資料對(duì)比后差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：心肌損害診斷標(biāo)準(zhǔn)為除外病毒性心肌炎、感染中毒性心肌病等其他心肌損害，化療前經(jīng)心電圖檢查、血清心肌酶檢查未見異常，但在化療開始后出現(xiàn)下列至少1項(xiàng)異常者：心電圖異常，包括ST-T改變、QRS低電壓、Q-T間期延長(zhǎng)、束支傳導(dǎo)阻滯、早搏；血清磷酸肌酸激酶同工酶、羥丁酸脫氫酶或乳酸脫氫酶同工酶增高等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕產(chǎn)婦，處于哺乳期的婦女；②嚴(yán)重肝腎功能不全、高血壓、糖尿病或患有惡性腫瘤者；③患有自身免疫性疾病者；④患有可能影響本研究結(jié)果的心臟疾病者，如肥厚型心肌病、瓣膜性心臟病等；⑤有明顯急、慢性炎癥反應(yīng)表現(xiàn)者。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法 對(duì)照組進(jìn)行糾正電解質(zhì)紊亂、去除誘因等常規(guī)治療。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予沙庫巴曲纈沙坦鈉片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20170344，100 mg/片)口服，每次50 mg，每日2次，持續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者的臨床療效、治療前后堪薩斯城心肌病患者生活質(zhì)量量表(KCCQ)評(píng)分變化。KCCQ總分100分，得分越高表示患者生活質(zhì)量越高。②比較兩組患者治療前后左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、心肌校正的背向散射積分均值(IBS%)、背向散射積分周期變異率(CVIB%)和后間隔基底段收縮期峰值應(yīng)變率(SR峰值)。由2名以上超聲科醫(yī)生選用Philips iE33多普勒超聲診斷儀(探頭選用S5-1相控陣探頭，頻率設(shè)置為2～4 MHz)共同測(cè)量3次后取平均值。③比較兩組患者治療前后血清抗心肌肌鈣蛋白I自身抗體(cTnIAAb)、可溶性信號(hào)素4D(sSema4D)以及miR-34a-5p水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清cTnIAAb和sSema4D。應(yīng)用RT-qPCR技術(shù)在外周血單核細(xì)胞中檢測(cè)miR-34a-5p相對(duì)表達(dá)水平。④分析血清cTnIAAb、sSema4D、miR-34a-5p水平與超聲檢測(cè)指標(biāo)相關(guān)性。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 心臟毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8]：Ⅰ級(jí)心臟毒性反應(yīng)表現(xiàn)為用藥后患者出現(xiàn)竇性心動(dòng)過速，靜息時(shí)心率≥100次/min；Ⅱ級(jí)心臟毒性反應(yīng)表現(xiàn)為用藥后患者出現(xiàn)輕度心功能不全；Ⅲ級(jí)心臟毒性反應(yīng)表現(xiàn)為用藥后患者出現(xiàn)單灶室外收縮和房性心律失常，LVEF為40%～50%；Ⅳ級(jí)心臟毒性反應(yīng)表現(xiàn)為用藥后患者出現(xiàn)多灶室性早搏和竇性心律不齊，LVEF低于40%。

1.4.2 臨床療效判定：顯效為治療后心電圖恢復(fù)正常，臨床癥狀消失，血清心肌酶水平恢復(fù)正常；有效為治療后心電圖檢查早搏減少，血清心肌酶活性明顯下降但仍高于正常參考值范圍；無效則為使用藥物后心電圖、臨床癥狀、血清心肌酶水平無明顯改善?？傆行Ю龜?shù)包括顯效和有效例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用[例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。簡(jiǎn)單線性相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)性分析。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效及治療前后KCCQ評(píng)分比較 見表2。觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。治療后，觀察組KCCQ評(píng)分較對(duì)照組高(P<0.05)。

表2 兩組患者臨床療效及治療前后KCCQ評(píng)分比較

2.2 兩組患者治療前后超聲檢測(cè)指標(biāo)比較 見表3。治療后，兩組SR峰值、IBS%、CVIB%與治療前比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且觀察組與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后超聲檢測(cè)指標(biāo)比較

2.3 兩組患者治療前后血清 cTnIAAb、sSema4D、miR-34a-5p水平比較 見表4。治療后，兩組患者血清cTnIAAb、sSema4D、miR-34a-5p水平較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組(均P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后血清cTnIAAb、sSema4D、miR-34a-5p水平比較

2.4 超聲檢測(cè)指標(biāo)與血清cTnIAAb、sSema4D、miR-34a-5p相關(guān)性分析 見表5。Pearson相關(guān)性分析顯示，血清cTnIAAb、sSema4D、miR-34a-5p與IBS%呈正相關(guān)與SR峰值、CVIB%呈負(fù)相關(guān)(均P<0.001)；cTnIAAb與LVEDD呈正相關(guān)(P<0.01)；sSema4D與LVEF呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)；miR-34a-5p與LVEDD呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)(均P<0.05)。

表5 超聲檢測(cè)指標(biāo)與血清cTnIAAb、sSema4D、miR-34a-5p相關(guān)性

3 討 論

蒽環(huán)類抗生素致心臟毒性反應(yīng)可能與氧化應(yīng)激[9]或心肌細(xì)胞內(nèi)線粒體損傷[10]有關(guān)。心電圖檢查是監(jiān)測(cè)蒽環(huán)類藥物治療導(dǎo)致心肌毒性反應(yīng)的常用方法，但該檢查方法的時(shí)間、空間特異性強(qiáng)，早期心臟毒性引起的心功能病變異常圖像不易獲得。因此在診斷心臟毒性時(shí)，心電圖診斷特異度和準(zhǔn)確度對(duì)臨床的指導(dǎo)價(jià)值不高。心肌損傷診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為心內(nèi)膜心肌活檢，該方法靈敏度、特異度高，對(duì)臨床使用蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性損傷的診斷價(jià)值較高，但因取材時(shí)風(fēng)險(xiǎn)高、創(chuàng)傷大，臨床難以推廣，不能成為常規(guī)性檢查。在蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的晚期，常出現(xiàn)LVEF明顯降低，但此時(shí)患者心臟已經(jīng)發(fā)生器質(zhì)性和功能性改變，而化療早期患者處于亞臨床心臟毒性期時(shí)LVEF水平變化卻不顯著。因此，使用LVEF檢測(cè)蒽環(huán)類藥物化療期間患者早期是否出現(xiàn)心臟毒性損害可靠性一般。目前研究較多的心肌損傷血清生物學(xué)指標(biāo)包括心肌酶、心肌肌鈣蛋白T(cTnT)以及NT-proBNP等，但cTnT與NT-proBNP監(jiān)測(cè)早期心肌損害缺乏特異性，使用該類指標(biāo)診斷蒽環(huán)類藥物化療后心臟毒性，其臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果尚未統(tǒng)一。該類因子對(duì)早期心臟損害的監(jiān)測(cè)，其可靠性和臨床價(jià)值還有待商榷。

應(yīng)變和應(yīng)變率成像是一種較新型的多普勒組織成像技術(shù)，可量化心肌背向散射的信號(hào)變化，分析心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變的情況，能夠反映局部心肌結(jié)構(gòu)的變形速率并判斷局部心肌細(xì)胞的順應(yīng)性[9]。與以往的血清心肌酶水平監(jiān)測(cè)及超聲心動(dòng)圖LVEF等參數(shù)相比，該技術(shù)對(duì)監(jiān)測(cè)早期蒽環(huán)類化療藥物所引起的心臟毒性反應(yīng)臨床意義更為顯著。本研究顯示，經(jīng)過臨床治療，兩組SR峰值、IBS%、CVIB%與治療前比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且觀察組與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與Yoon等[11]研究結(jié)果類似。Wu等[12]研究進(jìn)一步證明，大劑量蒽環(huán)類藥物治療后IBS%明顯增加，IBS%的變化能反映蒽環(huán)類抗腫瘤藥的心臟損傷情況，是一種有效的早期監(jiān)測(cè)心臟毒性的手段之一。

cTnIAAb可能存在對(duì)心肌細(xì)胞的直接毒性作用。若在患者血液循環(huán)中檢出cTnIAAb，標(biāo)志著心肌細(xì)胞有受損改變。臨床研究[13]顯示心肌細(xì)胞損害嚴(yán)重程度與cTnIAAb在患者血清中的濃度和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。血清cTnIAAb水平升高與患者心肌細(xì)胞死亡以及預(yù)后不良顯著相關(guān)。cTnIAAb能激活機(jī)體細(xì)胞免疫系統(tǒng)，加重心肌炎癥反應(yīng)，可能引起心功能持續(xù)損傷，特別是心臟收縮功能障礙，且與心肌損傷導(dǎo)致心臟功能慢性損傷、心室重構(gòu)和心力衰竭等有關(guān)。Sema4D屬Ⅰ型跨膜糖蛋白分子，主要在免疫細(xì)胞、血小板、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及心肌細(xì)胞中表達(dá)，炎癥細(xì)胞被激活時(shí)可活化為sSema4D[14]。sSema4D在參與產(chǎn)生新血管、形成組織膠原纖維化、遷移細(xì)胞和形成血栓中均發(fā)揮一定作用[15]。唐俊燕等[16]研究顯示，在擴(kuò)張型心肌病患者血清中sSema4D含量顯著高于健康人群，且在心室重構(gòu)過程中發(fā)揮一定作用。Lu等[17]研究發(fā)現(xiàn)，血清高水平的sSema4D是慢性心力衰竭病程進(jìn)展中的重要危險(xiǎn)因素。正常生理情況下心肌細(xì)胞并不表達(dá)miR-34a-5p，miR-34a的升高與心力衰竭發(fā)生存在強(qiáng)相關(guān)性[18]。miR-34a可能成為預(yù)測(cè)左心室重構(gòu)、死亡及心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)的新指標(biāo)[19]。沉默miR-34a-5p可減輕心肌肥厚，改善心臟功能，并且能夠通過改善心肌肥厚和心肌纖維化而減少心力衰竭的發(fā)生。研究[20]顯示缺氧可上調(diào)心肌細(xì)胞中miR-34a-5p水平，miR-34a-5p與缺氧所致心肌細(xì)胞凋亡呈正相關(guān)，在敲除miR-34a-5p后心肌細(xì)胞損傷可緩解。本研究顯示，兩組患者血清cTnIAAb、sSema4D、miR-34a-5p在治療前后有變化，且與SR峰值、IBS%、CVIB%、LVEDD、LVEF存在一定相關(guān)性，可能是蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性反應(yīng)的早期敏感指標(biāo)，參與左心室重構(gòu)從而引發(fā)心功能惡化。

本研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦鈉觀察組患者總有效率均高于對(duì)照組，說明沙庫巴曲纈沙坦鈉可有效改善蒽環(huán)類藥物所致心肌損傷患者的心功能。沙庫巴曲纈沙坦鈉片中含有腦啡肽抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦，可通過沙庫巴曲活性代謝產(chǎn)物L(fēng)BQ657抑制腦啡肽酶，增加腦啡肽酶所降解的肽類水平；也可通過纈沙坦阻斷血管緊張素Ⅱ的1型受體保護(hù)受損心肌。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦鈉可改善蒽環(huán)類藥物所致心肌損害患者的心功能，其內(nèi)在機(jī)制可能與降低血清cTnIAAb和sSema4D、抑制miR-34a-5p表達(dá)、預(yù)防左心室重構(gòu)相關(guān)。