以囊性胰島素瘤為主的多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型：病例報(bào)道與文獻(xiàn)回顧

鄭衛(wèi)華，牛劍祥，李朋飛，劉一博，張俊晶，2

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 肝膽外科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050；2.呼和浩特市第一醫(yī)院 肝膽外科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010030）

多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1 型（multiple endocrine neoplasia type 1，MEN1）為常染色體顯性遺傳疾病，有報(bào)道該病的發(fā)病率約為2～3/10萬(wàn)人群[1]，臨床表現(xiàn)與累及的內(nèi)分泌器官有關(guān)，并無(wú)特異性，容易誤診、漏診。內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽外科近來(lái)收治一例更為少見(jiàn)患者，MEN1以胰島素瘤為表現(xiàn)，且其影像學(xué)表現(xiàn)為多發(fā)、囊實(shí)性胰腺占位為主，現(xiàn)將患者資料報(bào)道如下，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)回顧，以提高臨床醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)及診療水平。

1 臨床資料

1.1 病例資料

患者男性，43歲，因“發(fā)作性意識(shí)不清，胡言亂語(yǔ)1年”于2019年8月19日入住內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科?；颊? 年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)意識(shí)不清伴胡言亂語(yǔ)，持續(xù)1 h左右，無(wú)四肢抽搐及口吐白沫，不能正常溝通，醒后不能回憶，無(wú)頭暈、頭疼，未重視診治。4個(gè)月前再次發(fā)作，形式同前，20 d前出現(xiàn)雙眼發(fā)直、全身抖動(dòng)，持續(xù)時(shí)間不詳，伴有尿失禁，發(fā)作期間意識(shí)不清，持續(xù)約3 h，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“短暫性腦缺血性發(fā)作”，具體治療不詳，自述住院期間血糖波動(dòng)在2.2～2.6 mmol/L。我院實(shí)驗(yàn)室檢查：鈣：2.84（2.15～2.60）mmol/L↑；鎂：0.79（0.8～1.2）mmol/L↓；堿性磷酸酶：144（40～130）U/L↑；谷氨酸脫氫酶6.7（0～6）U/L↑；甲狀旁腺素測(cè)定：117.40（15～65）pg/mL↑；孕酮0.61（0.05～0.15）ng/mL↑；LH、FSH、GH、IGF-1、IAA、ICA、GAD、胃泌素-17、肝炎抗體、肝臟纖維化四項(xiàng)、自身免疫肝病全項(xiàng)、腰椎穿刺術(shù)等無(wú)異常?；颊咭葝u功能如表1。

表1 患者的胰島功能指標(biāo)

頭顱核磁共振及CT未見(jiàn)明顯異常；垂體MRI平掃未見(jiàn)異常。MRI上腹部+DWI+單臟器磁共振動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像：胰腺體部見(jiàn)圓形長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)，DWI未見(jiàn)明顯高信號(hào)，大小約3.8 cm×3.0 cm，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描邊緣呈漸進(jìn)性強(qiáng)化，內(nèi)部未見(jiàn)強(qiáng)化；腹部核磁共振診斷：胰腺體部囊性良性占位，考慮囊腺瘤（圖1、2）。頸部彩超：甲狀腺右葉腺體后方囊性結(jié)節(jié)，考慮來(lái)源于甲狀旁腺。甲狀旁腺顯像：斷層顯像右葉甲狀腺后方軟組織密度影，考慮甲狀旁腺瘤。超聲胃鏡：胰腺頭部占位。

圖1 術(shù)前核磁共振影像（胰體部腫瘤）

患者由內(nèi)分泌科轉(zhuǎn)入我科，于2019年9月9日全麻下行“腹腔鏡下胰腺體尾切除聯(lián)合脾臟切除術(shù)”，術(shù)中于胰腺體部見(jiàn)一約3 cm×3 cm大小的腫物，囊實(shí)性、質(zhì)地中等，于胰尾部另見(jiàn)一約1.5 cm×1.5 cm大小的腫物，界清。手術(shù)順利，病理結(jié)果：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET，G1）（見(jiàn)圖3），患者術(shù)后行基因檢測(cè)示：患者在MEN1基因2號(hào)外顯子突變c.325G＞T，導(dǎo)致p.Glu109*無(wú)義突變，變異導(dǎo)致menin蛋白長(zhǎng)度改變，發(fā)生多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型（見(jiàn)圖4）。

圖2 術(shù)前核磁共振影像（胰體部、胰尾部腫瘤）

圖3 術(shù)后病理（剛果紅染色，×400）

圖4 患者基因檢測(cè)結(jié)果

患者于術(shù)后15 d出院。2020年12月隨訪，患者晨起血糖高，約7 mmol/L，胰島素皮下注射控制血糖；甲狀旁腺腫瘤暫未治療。

1.2 文獻(xiàn)回顧

在萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)以“多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1 型”和“胰島素瘤”為檢索詞，在PubMed以“multiple endocrine neoplasia type 1”與“insulinoma”為檢索詞進(jìn)行檢索，對(duì)診斷為胰島素瘤的且有影像學(xué)資料提示囊、實(shí)性患者的病例資料匯總分析。加筆者所在單位1例，共有24例患者，其中男11例，女13例，年齡8～55歲。所有患者中，囊性或囊實(shí)性患者5例：1例為多發(fā)，腫瘤位于胰體、胰尾，其余4例為單發(fā)，腫瘤分別位于胰體、胰尾；實(shí)性患者19例：8例為多發(fā)，11例為單發(fā)，鉤突、胰頭、胰體、胰尾均有腫瘤分布。24例患者中有18例行手術(shù)切除腫瘤治療，1例藥物治療（二氮嗪），1例行超聲引導(dǎo)下無(wú)水乙醇消融術(shù)，1例經(jīng)動(dòng)脈注射聚苯乙烯-馬來(lái)酸偶聯(lián)新卡津抑素，1例因胰島素瘤術(shù)后復(fù)發(fā)行球形聚乙烯醇顆粒栓塞治療，2例患者未治療。治療的22例患者恢復(fù)良好，未治療的2例患者死亡，其中1例因腫瘤無(wú)法切除行對(duì)癥治療，2個(gè)月后死于進(jìn)行性腎功能衰竭，另1例未手術(shù)數(shù)月后死亡。有隨訪記錄的患者12例，隨訪均存活，有1例患者術(shù)后復(fù)發(fā)，再次手術(shù)后恢復(fù)良好。

由表2和表3得知，MEN1患者占83%（20/24），囊性或者囊實(shí)性胰島素瘤臨床上較少見(jiàn)，占21%（5/24），且腫瘤局限于胰體、胰尾；實(shí)性胰島素瘤多見(jiàn)，占79%（19/24），腫瘤分布于整個(gè)胰腺組織。

表2 5例囊性和囊實(shí)性患者資料

表3 19例實(shí)性患者資料

續(xù)表3

2 討論

MEN1是一種由于抑癌基因MEN1突變導(dǎo)致的常染色體顯性疾病，又稱(chēng)為Weber綜合征。2012年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)提出MEN1的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）發(fā)生2個(gè)或2個(gè)以上MEN1相關(guān)內(nèi)分泌腫瘤；（2）MEN1患者的一級(jí)親屬發(fā)生1個(gè)MEN1相關(guān)腫瘤；（3）無(wú)癥狀或還未發(fā)現(xiàn)MEN1相關(guān)腫瘤的生化、影像學(xué)異常，但已明確MEN1基因突變[22]。本例患者為中年男性，病程較長(zhǎng)，腹部核磁共振提示胰腺占位，術(shù)后病理證實(shí)為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，術(shù)前頸部彩超示：甲狀旁腺瘤，患者患有胰腺腫瘤及甲狀旁腺瘤，結(jié)合術(shù)后的基因檢測(cè)，MEN1的臨床診斷成立。MEN1可發(fā)病于各個(gè)年齡段，但大多患者發(fā)病在50歲以前，本例患者年齡43歲，與朱燕等[23]報(bào)道的32例MEN1患者的平均年齡43.3歲相近。

MEN1的臨床表現(xiàn)與腫瘤部位及其分泌物有關(guān)，但最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為甲狀旁腺腫瘤（＞90%），其次是胰腺內(nèi)分泌腫瘤（30%～70%）和垂體腫瘤（30%～40%）[24]。其中原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)是MEN1最常見(jiàn)的表現(xiàn)，通常也是MEN1的第一個(gè)臨床特征[25]。但本例患者主要以胰島素瘤導(dǎo)致的精神癥狀入院。該患者昏迷時(shí)無(wú)四肢抽搐及口吐白沫，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，清醒后無(wú)頭痛、頭暈等，頭顱核磁共振及CT、腰椎穿刺術(shù)均無(wú)異常，排除腦部疾病。且患者入院前20 d因昏迷在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院期間血糖波動(dòng)在2.2～2.6 mmol/L，考慮低血糖所致腦細(xì)胞缺乏葡萄糖導(dǎo)致意識(shí)障礙?；颊哂械湫偷腤hipple三聯(lián)征：低血糖癥狀、昏迷及精神神經(jīng)癥狀，結(jié)合核磁共振提示胰腺占位，胰島功能試驗(yàn)提示胰島素明顯高于正常值，且為內(nèi)源性胰島素分泌增多，診斷為胰島素瘤。

胰島素瘤為富血供腫瘤，在CT、MRI檢查的動(dòng)脈期瘤灶會(huì)出現(xiàn)明顯的強(qiáng)化，門(mén)靜脈期和延遲期病灶強(qiáng)化減弱，影像學(xué)上表現(xiàn)為實(shí)性腫瘤。李白鴿等[26]對(duì)6例（10個(gè)病灶）胰島素瘤患者的MRI影像學(xué)資料分析得出：T1WI呈低、稍低或等信號(hào)，T2WI呈高或稍高信號(hào)。張羲娥等[27]報(bào)道的6例行MRI檢查的患者M(jìn)RI平掃呈長(zhǎng)T1、長(zhǎng)或稍長(zhǎng)T2 信號(hào)結(jié)節(jié)，其中4 例彌散加權(quán)成像呈較高信號(hào)改變。因?yàn)檎５囊认賹?shí)質(zhì)與胰島素瘤內(nèi)相比含有豐富的含水蛋白，從而清楚顯示瘤灶。當(dāng)影像學(xué)表現(xiàn)為囊性、囊實(shí)性的胰島素瘤時(shí)，容易誤診為其他胰腺腫瘤。本研究中，患者腹部MRI示胰腺體部見(jiàn)圓形長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)，DWI未見(jiàn)明顯高信號(hào)，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描邊緣呈漸進(jìn)性強(qiáng)化，內(nèi)部未見(jiàn)強(qiáng)化，胰腺體部囊性良性占位，考慮囊腺瘤。術(shù)后病理檢查發(fā)現(xiàn)胰體部腫瘤內(nèi)明顯出血壞死，胰島素瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致影像學(xué)表現(xiàn)為囊性占位，誤診為囊腺瘤。臨床上囊性胰島素瘤很少見(jiàn)，有國(guó)外報(bào)道[28]回顧38 例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其中只有一例囊性胰島素瘤，臨床上很容易誤診?；颊吒共縈RI示胰尾部還有一明顯強(qiáng)化的瘤灶，影像科醫(yī)師在診斷時(shí)因考慮為偽影，而未進(jìn)行影像學(xué)診斷。本研究中，術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)該處為大小約1.5 cm×1.5 cm的腫物，因此決定行腹腔鏡下胰體尾切除術(shù)。該瘤灶術(shù)后病理證實(shí)為胰島素瘤，即本患者胰腺M(fèi)RI呈現(xiàn)兩種影像學(xué)上的表現(xiàn)，為胰體部囊實(shí)性胰島素瘤與胰尾部實(shí)性胰島素瘤并存的多發(fā)胰島素瘤，臨床上更為少見(jiàn)，給我們的診斷進(jìn)一步增加了困難，導(dǎo)致誤診、漏診，臨床上應(yīng)引起重視。

文獻(xiàn)回顧顯示積極的手術(shù)治療能為患者取得良好的治療效果，因此一旦確診，身體情況允許的患者應(yīng)積極手術(shù)治療。本例患者轉(zhuǎn)入我科后行手術(shù)切除腫瘤，術(shù)后患者恢復(fù)良好，存活至今，術(shù)后1年余隨訪患者血糖高，每日胰島素控制，余無(wú)明顯不適。

MEN1 是一種常染色體顯性遺傳疾病，以囊性或者囊實(shí)性胰島素瘤為表現(xiàn)者較少，容易漏診和誤診。綜合分析臨床資料、合理運(yùn)用基因檢測(cè)輔以手術(shù)等適宜干預(yù)措施對(duì)MEN1診療和預(yù)后具有重要意義。