肺癌合并糖尿病患者放射性肺炎相關(guān)性的Meta分析

蘭 婷，徐 丹，馬曉平，劉 漢，鞏 平

(石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，新疆 石河子 832000)

肺癌早期診斷困難，放射治療是不同時期肺癌的有效局部治療手段，但易引起相關(guān)不良反應(yīng)如放射性肺炎、放射性食管炎、放射性心臟損傷。尤其是放射性肺炎，一旦發(fā)生，將直接影響患者的治療效果和生存質(zhì)量[1]。糖尿病患者多數(shù)存在微血管病變[2]，肺組織也是糖尿病損害的靶細胞之一[3]。糖尿病肺癌患者放療時，炎性滲出加重，呼吸道較易出現(xiàn)分泌物潴留、病原菌寄殖的情況，同時還會導(dǎo)致患者肺部微循環(huán)出現(xiàn)障礙，降低患者全身系統(tǒng)的免疫力，對患者的肺部防御功能造成影響[4-6]。本研究擬對已發(fā)表肺癌合并糖尿病患者放射性肺炎相關(guān)性的文獻進行薈萃分析，以期為臨床防治放射性肺炎提供相關(guān)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻來源：選用主題詞聯(lián)合自由詞檢索文獻，以“Lung Neoplasms”“Diabetes”“Radiation Pneumonitis”等為檢索詞，檢索Embase、PubMed、Web of science、Cochrane Library、Clinical Trails數(shù)據(jù)庫；以“肺癌”“肺腫瘤”“糖尿病”“放射性肺炎”“放射性肺損傷”為檢索詞，對萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國知識基礎(chǔ)設(shè)施工程(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(CBM)和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫進行檢索。檢索時間建庫至2020年1月。無其他限制條件。

1.2診斷標準：放射性肺炎診斷標準參照美國放射腫瘤學(xué)協(xié)作組急性及晚期放射損傷分級標準[7]。診斷標準：將放射治療結(jié)束后3個月內(nèi)發(fā)生的肺損傷稱為急性放射性肺炎，將放射治療結(jié)束3個月后發(fā)生的肺組織損傷稱為晚期放射性肺損傷。結(jié)合患者的臨床癥狀、體征及影像學(xué)檢查，按美國放射腫瘤學(xué)協(xié)作組RTOG放射性肺損傷標準評價放射性肺炎的發(fā)生[8]。CT診斷RP較X線敏感[9]：有特征性表現(xiàn)，根據(jù)放射性肺炎嚴重程度的不同，采用CTACE 4.0分級標準如下[10]。

表1 CTACE 4.0分級標準

1.3文獻納入和排除標準：納入標準：①研究類型為病例對照研究，文獻為中文或英文；②研究對象中的暴露為是否患有糖尿病，病例組為肺癌合并糖尿病患者，對照組為肺癌未合并糖尿病患者，且在年齡、性別等方面兩組有可比性；③研究報道有明確的OR值及其95%可信區(qū)間(Confidence Interval，CI)，且控制了混雜因素。排除標準：①排除標準、評論、綜述、無關(guān)報告等研究；②排除非病例對照研究；③排除文獻質(zhì)量評估不合格的研究；④未校正混雜因素；⑤無法提取可用數(shù)據(jù)、統(tǒng)計指標。

1.4文獻質(zhì)量評估：評價工具采用紐卡斯爾-渥太華量表(the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)，參照NOS量表對納入的24篇病例對照研究進行質(zhì)量評分，結(jié)果顯示：該24篇文獻在研究人群的選擇方面的評分為2～3分，組間可比性評分為1～3分，暴露因素的測量評分為2～3分，總評分為5～8分，24篇文獻屬于較高質(zhì)量研究。見表2。

表2 24篇病例對照研究的文獻質(zhì)量評分表

1.5統(tǒng)計學(xué)分析：數(shù)據(jù)的錄入與分析分別采用Microsoft Excel和Review Manager 5.3軟件。由2名檢索員獨立檢索文獻，通過瀏覽文獻題目、摘要及全文確定是否納入，將文獻題目、作者、發(fā)表年份、研究人群來源、病例/對照組人數(shù)、匹配條件、控制的混雜因素及統(tǒng)計值等信息錄入Excel備用。異質(zhì)性檢驗采用I2統(tǒng)計量分析：若結(jié)果P<0.05，I2>50%，認為研究間存在一定的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，通過隨機效應(yīng)模型進行統(tǒng)計分析；反之，若P≥0.05，I2≤50%，研究間存在異質(zhì)性的可能性小，使用固定效應(yīng)模型。最后，對納入研究進行敏感性分析、漏斗圖分析，判斷存在發(fā)表偏倚的可能性。

2 結(jié)果

2.1文獻概況：初檢相關(guān)文獻共128篇，其中Pubmed 9篇、Embase13篇、Cochrane 4篇、Clinical trails 2篇、中國知網(wǎng)26篇、萬方33篇、維普15篇、CBM26篇。手工檢索補充4篇，除重后62篇。閱讀題目、摘要進行初篩，排除會議摘要10篇，綜述類文獻7篇，文題及摘要不相關(guān)文獻12篇，初篩共排除文獻29篇。閱讀全文行復(fù)篩排除結(jié)局指標不符或記錄不詳9篇，復(fù)篩共排除文獻9篇。不符合納入標準文獻共計104篇，共納入24篇文獻[11-34]。所有納入研究的基本特征符合納入標準，具有良好的可比性(見表3)。其中有8篇文獻的研究對象為非小細胞肺癌患者，余研究皆為肺癌患者。納入的文獻NOS評分均在5分以上，研究地區(qū)包括中國、韓國及美國。

表3 肺癌合并糖尿病患者放射性肺炎相關(guān)性的Meta分析的基本特征

2.2納入研究的基本特征：納入24篇文獻于2009年～2019年發(fā)表，均為病例對照研究，最終納入24篇病例對照研究，共3 718例肺癌，其中非小細胞肺癌1 125例。病例組放射性肺炎發(fā)生率為41.79%，高于對照組的18.40%，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其OR=2.86，95%CI[2.39,3.42]，P<0.001。11篇文獻均報道了各級放射性肺炎發(fā)病情況，6篇文獻報道肺癌合并糖尿病患者中血糖控制水平(血糖水平控制在<7.0 mmol/L為血糖控制較好組，血糖水平控制在≥7.0 mmo/L為血糖控制較差組)與放射性肺炎的相關(guān)性，4篇文獻報道了肺癌合并糖尿病患者中糖尿病病程(糖尿病病程11～12年及>5年為糖尿病病程較長組，糖尿病病程8～10年及<5年為糖尿病病程較短)與放射性肺炎的關(guān)系。見圖1。

圖1 肺癌合并糖尿病與肺癌未合并糖尿病放射性肺炎發(fā)生率

2.3Meta亞組分析

2.3.1各級放射性肺炎的發(fā)生率：11篇文獻均報道了各級放射性肺炎的發(fā)生率，共362例，其中1級放射性肺炎24例，2級放射性肺炎222例，3級放射性肺炎77例，4級放射性肺炎29例，5級放射性肺炎1例。1～4級放射性肺炎發(fā)生率兩組間均無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，行固定效應(yīng)模型分析。見圖2。圖3～6示1～4級放射性肺炎發(fā)生率病例組均高于對照組，但4級放射性肺炎發(fā)生率中，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.18>0.05)，余1～3級放射性肺炎發(fā)生率分別為17.65% VS 4.55%、25.10% VS 12%、7.98% VS 4.67%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，OR及95%CI分別為：4.11[1.55，10.91]、2.97[2.16，4.08]、1.75[1.09，2.81]，P<0.05。

圖2 1級放射性肺炎的發(fā)生率

圖3 2級放射性肺炎的發(fā)生率

2.3.2肺癌合并糖尿病患者中血糖控制水平與放射性肺炎的相關(guān)性：有6篇文獻報道了肺癌合并糖尿病患者中血糖控制水平與放射性肺炎的相關(guān)性，共有肺癌合并糖尿病患者306例，其中血糖控制較好組197例，血糖控制較差組109例。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性的可能性小(P=0.79，I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析(見圖7)。結(jié)果顯示，肺癌合并糖尿病患者中，血糖控制較好的患者放射性肺炎發(fā)生率低于血糖控制較差的患者(29.44% VS 55.05%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.34，95%CI：0.21～0.55，P<0.01)。

圖7 糖尿病病程對放射性肺炎的影響

2.3.3肺癌合并糖尿病患者中糖尿病病程與放射性肺炎的關(guān)系：有4篇文獻報道了肺癌合并糖尿病患者中糖尿病病程與放射性肺炎的相關(guān)性，共有肺癌合并糖尿病患者206例，其中糖尿病病程較長組122例，糖尿病病程較短組84例。差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.05)。

圖4 3級放射性肺炎的發(fā)生率

圖5 4級放射性肺炎的發(fā)生率

圖6 血糖控制水平對放射性肺炎的影響

2.4納入研究的偏倚評估及敏感性分析：所有納入文獻采用逐一排除的方法進行敏感性分析，任一納入的研究被排除后在相應(yīng)的效應(yīng)模型中數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析結(jié)果與原來的相同，OR值相似，說明納入文獻穩(wěn)定性較好。對文中納入的24篇文獻進行漏斗圖的繪制，漏斗圖中大部分點都均勻分布在可信區(qū)間內(nèi)(圖8)，結(jié)論較可靠。

圖8 肺癌合并糖尿病患者放射性肺炎相關(guān)性meta分析漏斗圖

3 討論

肺癌患者75%確診時已屬中晚期，失去手術(shù)根治時機，放療成為主要治療手段，部分患者不耐受，出現(xiàn)劑量限制性毒副反應(yīng)放射性肺炎，有統(tǒng)計資料表明≥2級放射性肺炎發(fā)病率達7.0%～32.0%，其中致死性肺炎發(fā)病為0%～2.0%，放射性肺炎不僅影響治療持續(xù)性，還嚴重損害患者生命質(zhì)量，甚至可致死亡[35]。糖尿病是慢性疾病之一，會對患者全身的免疫系統(tǒng)造成影響，加重肺癌患者的臨床癥狀。同時會增加患者經(jīng)放療后放射性肺炎的發(fā)生率，對患者的治療以及預(yù)后造成不良的影響[36]。潘春玲等通過對患有糖尿病的肺癌患者66人進行隨訪觀察，結(jié)果顯示病例組放射性肺炎的發(fā)病危險是對照組的2.73倍，2、3級放射性肺炎病例組與對照組的放射性肺炎發(fā)生率分別為2.3、3.29倍[11]。

本研究結(jié)果同樣表明，肺癌合并糖尿病患者放射性肺炎總發(fā)生率及1級、2級、3級放射性肺炎發(fā)生率均高于肺癌未合并糖尿病患者，血糖控制水平較好患者放射性肺炎發(fā)生率低于血糖控制較差者，以上差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在對糖尿病病程長短的分析上，本研究提示兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

分析可能存在的機制分析如下：①放射性肺炎的發(fā)生機制主要有細胞因子、靶細胞理論和自由基等幾種學(xué)說，其中細胞因子學(xué)說最受關(guān)注，電離輻射引起肺內(nèi)效應(yīng)細胞即肺泡巨噬細胞、Ⅱ型肺泡上皮細胞、成纖維細胞和血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生釋放多種細胞因子，啟動成纖維細胞的增殖分裂，導(dǎo)致膠原蛋白的大量合成，最終形成肺間質(zhì)的膠原沉積，血管壁增厚閉合進而發(fā)生肺組織的纖維化[37]。②對于肺癌合并糖尿病患者而言，呼吸道黏液纖毛的清除功能有所降低，并在自主神經(jīng)病變情況下明顯縮小了患者副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)支氣管活動的張力，可導(dǎo)致患者發(fā)生支氣管痙攣并導(dǎo)致患者血管壁通透性增加，導(dǎo)致患者放射性肺炎發(fā)生部位炎性滲出加重并導(dǎo)致患者呼吸道分泌物潴留情況發(fā)生，促進了患者局部病原體感染及繁殖，促使放射性肺炎發(fā)生率明顯增加[38]。③激素是治療放射性肺炎的主要藥物，但激素的應(yīng)用對糖尿病患者血糖控制和胰島素的使用劑量帶來不利影響，也會直接影響肺癌的治療效果。我國藥典和許多研究結(jié)果均表明，糖尿病患者應(yīng)禁用或慎用激素[39-40]。

因此，為伴有糖尿病的肺癌患者實施放射性治療之前，應(yīng)積極采取有效的措施來控制患者的血糖。以此降低患者放射性肺炎的發(fā)生率，提高治療效果，提高患者的生活質(zhì)量。盡量減少患者遭受的病痛的以及死亡。

本研究共納入的24篇文獻不存在異質(zhì)性，通過繪制漏斗圖及逐篇排除分析，證實了24個研究間不存在發(fā)表偏倚。但是本研究在客觀上仍存在局限性：檢索文獻的語言限于中英文且納入英文文獻較少，只有2篇，可能存在一定的語言偏倚；在進行放射性肺炎亞組分析時，有11篇研究了各級放射性肺炎與肺癌合并糖尿病的關(guān)系，有6篇研究了糖尿病血糖控制水平與放射性肺炎發(fā)生率的關(guān)系，有4篇研究了糖尿病病程與放射性肺炎發(fā)生率的關(guān)系，所納入文獻較少，結(jié)果可能會產(chǎn)生一定的偏倚。

綜上所述，糖尿病為肺癌患者發(fā)生放射性肺炎的易感因素，臨床醫(yī)師在制定放療計劃和確定放療劑量時，應(yīng)充分考慮到這一重要因素；控制空腹血糖水平在正常范圍內(nèi)，有利于控制伴有糖尿病的肺癌患者放射性肺炎的發(fā)病率。這需要開展更多的大樣本高質(zhì)量研究來進一步證實。