聚普瑞鋅顆粒聯(lián)合鋁碳酸鎂片治療膽汁反流性胃炎伴腸化生的臨床療效

楊林輝，郭志娟，向 姝

膽汁反流性胃炎(bile reflux gastritis, BRG)是指膽汁反流入胃引起的常以腹脹、腹痛、上腹部燒灼感、惡心、嘔吐、反酸、噯氣等為臨床表現(xiàn)的一種慢性炎性反應(yīng)性疾病，分為原發(fā)性BRG和繼發(fā)性BRG兩種類型。前者是不明原因的胃十二指腸運動障礙所致，后者則是胃腸或膽系手術(shù)所致。膽汁反流可引起食管及胃黏膜損傷，長期反復(fù)刺激可引發(fā)食管癌和胃癌，因此BRG已受到越來越廣泛的重視。BRG較難治愈，嚴重影響患者工作及日常生活質(zhì)量。BRG現(xiàn)階段尚無統(tǒng)一治療方式。臨床常規(guī)使用鋁碳酸鎂、莫沙必利、質(zhì)子泵抑制藥、熊去氧膽酸等藥物治療[1]，停藥后易反復(fù)，且不良反應(yīng)較多，不能長期使用。本研究采用新型胃黏膜保護藥聚普瑞鋅與鋁碳酸鎂聯(lián)合治療BRG，以探討該方法療效，以及聚普瑞鋅對BRG所致腸化生的修復(fù)作用。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2018-08至2020-06在武警重慶總隊醫(yī)院經(jīng)臨床、實驗室和胃鏡檢查診斷為BRG患者76例為研究對象，隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組38例。對照組男22例，女16例；年齡18～63歲，平均(37.99±11.82)歲；病程1～11年，平均(4.20±1.61)年。觀察組男20例，女18例；年齡18～60歲，平均(39.98±13.17)歲；病程1～9年,平均(3.87±1.52)年。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。所有患者均簽署知情同意書。本研究獲得武警重慶總隊醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2 納入與排除標準 入選標準：(1)有不同程度的惡心、嘔吐、腹痛、口苦、反酸、燒心、飽脹、噯氣等臨床癥狀；(2)電子胃鏡檢查及病理活檢，診斷為BRG伴腸化生；(3)資料完整且依從性好。排除標準：(1)合并其他消化道病變；(2)對鋁碳酸鎂及聚普瑞鋅過敏；(3)嚴重心臟病、腎病、肝病；(4)嚴重精神障礙，妊娠期或哺乳期女性；(5)入組前1個月內(nèi)使用過質(zhì)子泵抑制藥，H2受體阻滯藥、鉍劑等治療。

1.3 方法 對照組給予鋁碳酸鎂片(達喜，德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司， 0.5 g/片)2片，3次/d，餐后2 h嚼服。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予聚普瑞鋅顆粒(瑞萊生，博大偉業(yè)制藥公司， 75 mg/袋)1袋， 2次/d，于早餐后及睡前服用，餐后兩種藥物分開服用。兩組治療時間均為3個月。

1.4 療效評價

1.4.1 臨床癥狀評分 統(tǒng)計兩組治療前后惡心、嘔吐、腹痛、口苦、反酸、燒心、飽脹、噯氣等臨床癥狀并進行評分：(1)0分，無任何臨床癥狀；(2)1分，有臨床癥狀，但不影響日常生活；(3)2分，有明顯臨床癥狀，對日常生活造成一定影響；(4)3分，具有顯著的臨床癥狀，嚴重影響日常生活。

1.4.2 胃鏡評分 治療前后所有患者均行胃鏡檢查，觀察膽汁反流情況及黏膜炎性反應(yīng)情況，并根據(jù)嚴重程度進行評分：(1)0分，未見膽汁，黏膜無充血、水腫、糜爛；(2)1分，少量膽汁，黏膜散在充血、水腫，無糜爛；(3)2分，有部分膽汁，黏膜片狀充血、水腫，但無糜爛；(4)3分，有大量膽汁，黏膜廣泛充血、水腫伴糜爛。

1.4.3 慢性炎性反應(yīng)、腸化生病理組織學評分 參照新悉尼標準[2]，胃鏡檢查時在胃竇和胃體各取2塊，胃角1塊送病理檢查。病理切片的觀察采用“直觀模擬評分法”，觀察慢性炎性反應(yīng)、腸化生情況，分為無、輕度、中度和重度4個等級，對應(yīng)分值為0、1、2、3分。

1.4.4 腸化生改善及不良反應(yīng)的比較 治療后根據(jù)病理結(jié)果，腸化生減輕1個及以上等級視為改善。分別計數(shù)腸化生改善的例數(shù)，對兩組治療前后情況進行比較。統(tǒng)計兩組發(fā)生不良反應(yīng)的例數(shù)，比較兩組不良反應(yīng)的差異。

2 結(jié) 果

2.1 臨床癥狀評分比較 治療前兩組各癥狀評分比較差異無統(tǒng)計學意義；兩組治療后各癥狀評分較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；且觀察組各項癥狀評分和對照組比較，下降更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組BRG伴腸化生患者治療前后臨床癥狀評分比較

2.2 相關(guān)指標比較 治療前兩組胃鏡評分、慢性炎性反應(yīng)及腸化生評分，差異無統(tǒng)計學意義；兩組治療后胃鏡評分、慢性炎性反應(yīng)及腸化生評分，較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；且觀察組各項評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組BRG伴腸化生患者胃鏡評分、病理組織學評分比較

2.3 腸化生改善情況 治療后觀察組總計20例(52.6%)有改善，其中2例輕度腸化生改善為無腸化生，4例重度腸化生改善為中度腸化生，14例中度腸化生改善為輕度腸化生，而對照組僅有6例(15.8%)改善。觀察組改善率明顯高于對照組，顯著有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組BRG伴腸化生患者腸化生改善情況的比較 (n；%)

2.4 不良反應(yīng) 對照組發(fā)生不良反應(yīng)6例，其中皮膚瘙癢1例，腹瀉1例，便秘4例；觀察組發(fā)生9例，其中皮膚瘙癢1例，頭暈1例，便秘6例，肝功能異常1例，均經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)，1例肝功能轉(zhuǎn)氨酶輕度增高，給予保肝藥物治療后恢復(fù)正常，并繼續(xù)服藥。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。

3 討 論

BRG是一種臨床常見病，有研究顯示，普通人群中BRG的總檢出率可達11.3%[3]。BRG的發(fā)病機制尚不明確。有研究表明，幽門螺桿菌感染、胃腸道激素水平失衡或胃腸、膽系手術(shù)，易導(dǎo)致幽門功能不全或幽門缺失，引發(fā)十二指腸液反流入胃[4]。BRG的臨床危害較大，反流液中的膽鹽、胰酶等物質(zhì)可溶解胃黏膜的磷脂層和膽固醇，從而破壞胃黏膜屏障，胃酸及胃蛋白酶會對胃黏膜造成二次損害，引起炎性反應(yīng)、糜爛、出血，嚴重者膽汁可反流入食管，引起食管炎。因反流多于夜晚睡眠時發(fā)生，反流液可在患者睡夢中進入氣管引起氣管炎及肺炎。BRG患者腹痛、燒心、惡心嘔吐等癥狀反復(fù)發(fā)生而又得不到根治，嚴重影響患者生活質(zhì)量和身心健康。文獻[5]報道，膽汁反流反復(fù)刺激胃及食管黏膜可導(dǎo)致胃黏膜萎縮、腸化生及Barrett食管等癌前病變，最終可致異型增生及癌變。胃癌在所有的腫瘤發(fā)病率中排名第三,是我國最常見的惡性腫瘤之一[6],腸化生是指正常胃黏膜細胞被腸型上皮細胞所替代，被公認為是胃癌的癌前病變。多項研究報道，腸化生可使胃癌發(fā)生的風險顯著增高[7-9],因此對腸化生患者進行早期監(jiān)測管理及干預(yù)，對降低胃癌發(fā)病率有十分重要的意義。

目前，對于BRG尚無統(tǒng)一的治療方法。臨床常用的鋁碳酸鎂既能發(fā)揮中和胃酸的作用，減輕H+與膽汁協(xié)同損傷作用，同時也能結(jié)合膽汁酸而不會影響腸-肝循環(huán)，還能增加前列腺素E的合成，促進黏膜炎性反應(yīng)、潰瘍愈合，是治療BRG的傳統(tǒng)藥物之一[10]。聚普瑞鋅是新一代的胃黏膜保護藥，由鋅和肌肽螯合而成，其保護機制是通過誘導(dǎo)熱休克蛋白的表達發(fā)揮抗氧化、抗凋亡等作用，在抑制炎性反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮重要作用，不僅治療胃潰瘍，還可治療潰瘍性結(jié)腸炎、抗幽門螺桿菌甚至肝纖維化[11]。國外一項Meta分析表明，質(zhì)子泵抑制藥聯(lián)合聚普瑞鋅的治療效果明顯優(yōu)于單用PPI[12]。據(jù)研究聚普瑞鋅對下消化道的藥物性黏膜損傷、放射性食管炎及放射性胃腸炎均有療效[11]。多項研究顯示，聚普瑞鋅能促進大鼠急性胃黏膜損傷及缺血性結(jié)腸黏膜損傷的修復(fù)，顯著降低慢性萎縮性胃炎患者炎性反應(yīng)病理組織學評分，降低血清腫瘤壞死因子α、白細胞介素-6水平[13-15]。本研究采用新型胃黏膜保護藥聚普瑞鋅與鋁碳酸鎂聯(lián)合治療BRG，以探討治療BRG的新方法及聚普瑞鋅對BRG所致腸化生的修復(fù)作用。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前癥狀評分、胃鏡評分及病理組織學評分(慢性炎性反應(yīng)及腸化生評分)差異無統(tǒng)計學意義。對照組治療前后比較癥狀評分下降，提示鋁碳酸鎂治療BRG能有效緩解癥狀及黏膜炎性反應(yīng)，但觀察組治療前后癥狀評分下降更為明顯，觀察組療效明顯優(yōu)于對照組。提示聯(lián)合用藥能改善臨床癥狀，減少胃鏡下充血、水腫及糜爛。另外，觀察組共20例腸化生得到改善，改善率達52.6%，其中2例完全逆轉(zhuǎn)；而對照組僅有6例腸化生發(fā)生改善，改善率15.8%，提示聚普瑞鋅與鋁碳酸鎂聯(lián)合用藥明顯改善BRG黏膜炎性反應(yīng)，修復(fù)BRG被膽汁酸損傷的胃黏膜能力強，改善腸化生效果更好，明顯優(yōu)于對照組。證明聚普瑞鋅聯(lián)合鋁碳酸鎂，具有較好的護胃作用，并且可加強對炎性反應(yīng)組織的修復(fù)作用，清除自由基，促進黏膜損傷的愈合。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療期間兩組不良反應(yīng)均較少，且經(jīng)對癥治療后均好轉(zhuǎn)，說明兩組治療均安全可靠。

綜上所述，本研究通過對新型胃黏膜保護劑聚普瑞鋅聯(lián)合鋁碳酸鎂對BRG伴腸化生的治療作用進行研究，證明聯(lián)合治療對BRG伴腸化生療效顯著，明顯改善臨床癥狀，減少內(nèi)鏡下黏膜充血水腫及糜爛表現(xiàn)，腸化生改善率高。下一步，將擴大樣本進行更深入地研究。