肺腺癌EGFR突變與病理組織學亞型及CT影像學特征的關系

陳志紅，趙雪梅，葉元滋，趙 毅，朱小婭，張 穎，孟 剛

肺癌的發(fā)病率、病死率位居惡性腫瘤的首位，腺癌是其常見的病理類型[1]。根據(jù)美國國家癌癥網(wǎng)(NCCN)推薦指南，肺腺癌患者需行表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因檢測以指導臨床治療[2]。因檢測費用昂貴、標本組織難以獲取等原因導致目前EGFR突變檢測仍然較難開展。有研究者對EGFR突變與肺癌病理類型[3]、CT影像學特征[4]的關聯(lián)性進行分析，認為其與貼壁為主亞型和空氣支氣管造影征相關。本文分析EGFR突變與肺腺癌臨床特征、病理組織學亞型及CT影像學特征的關系，以及病理組織學分型與CT影像學特征的相關性，探討肺腺癌病理組織學分型是否可以分析EGFR突變與CT影像學特征的關系。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2017年1月～2019年12月安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院診治的96例肺腺癌患者，患者術前均行CT檢查，術后首次病理證實為原發(fā)性肺腺癌，未行抗腫瘤治療。采用擴增阻滯突變系統(tǒng)(amplification refractory mutation system, ARMS)進行EGFR突變檢測。

1.2 分型標準根據(jù)WHO(2015)肺腺癌分型標準對選取的病例進行主要分型確認，鑒于肺腺癌的高度異質性，以占比最多者為主要分型進行分組，分型結果均由兩位高年資病理醫(yī)師共同閱片。

1.3 CT影像學檢查常規(guī)CT圖像連續(xù)獲取7～10 mm厚切片，切片間距7～10 mm。連續(xù)獲取腫瘤病灶的高分辨率圖像，切片厚1～2 mm，切片間距1～2 mm。評估內容包括是否有分葉狀、毛刺征、空泡征、胸膜凹陷征、血管集束征、支氣管截斷征和腫瘤的最大直徑(以直徑3 cm作為界定分組)以及是否含有磨玻璃影(ground glass opacity, GGO)。GGO被定義為肺衰減的模糊影增加，但不掩蓋下面的支氣管或血管結構[5]。GGO比率(%)=[1-(實體成分最大直徑/總最大直徑)]×100(圖1)[6]。判定結果均由兩位高年資影像學醫(yī)師共同評判。

圖1 混合GGO結節(jié)，GGO比率為54.9%=腫塊最大直徑1.82 cm(藍色箭頭)-實性區(qū)域直徑0.82 cm(綠色箭頭)/腫塊最大直徑。胸膜凹陷征陽性(黑色箭頭)

1.4 統(tǒng)計學分析應用SPSS 25.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，定量資料采用兩獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，多因素采用Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 肺腺癌中EGFR突變與臨床特征的關系本組96例肺腺癌患者EGFR突變率為59.4%(57/96)。女性和男性患者EGFR突變率分別為69.1%(38/55例)、46.3%(19/41例)，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。EGFR突變陽性組和陰性組年齡均值分別為62、61歲，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 肺腺癌中EGFR突變與病理組織學亞型的關系本組96例肺腺癌中，EGFR突變在腺泡占優(yōu)勢亞型組(圖2A)和黏液占優(yōu)勢亞型(圖2B)組中差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；在實體占優(yōu)勢亞型組、乳頭狀占優(yōu)勢亞型組、貼壁占優(yōu)勢亞型組中，差異均無統(tǒng)計學意義(P<0.05，表1)。

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表1 肺腺癌中EGFR突變與病理組織學亞型的關系[n(%)]

2.3 肺腺癌中EGFR突變與CT影像學特征的關系EGFR突變分別在分葉狀、毛刺征、空泡征、胸膜凹陷征、血管集束征、支氣管截斷征的陽性組和陰性組中，差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；在含有GGO陽性組和陰性組中差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表2)。將含有GGO組按G/T比率分為<50%和≥50%，EGFR突變分別在<50%和≥50%組比率為94.1%(16/17例)、85.7%(6/7例)，兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表2 肺腺癌中EGFR突變與CT影像學特征的關系

2.4 肺腺癌中病理組織學亞型與CT影像學特征的關系本實驗將是否含有GGO(P<0.05)與腺泡占優(yōu)勢亞型、黏液占優(yōu)勢亞型(P<0.05)進行統(tǒng)計分析，結果提示其在腺泡占優(yōu)勢亞型分組中差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表3)，而腺泡占優(yōu)勢亞型與G/T比率無關(P>0.05，表4)。

表3 肺腺癌病理組織學亞型與CT影像學特征的關系

表4 肺腺癌中GGO比率與腺泡占優(yōu)勢亞型的相關性

2.5 多因素分析單因素分析中P<0.05的變量通過Logistic回歸分析，結果提示性別、腺泡占優(yōu)勢亞型、是否含有GGO對EGFR突變預測價值更高(P<0.05，表5)。

表5 Logistic回歸分析肺腺癌患者EGFR突變影響因素

3 討論

本組中EGFR突變與患者性別顯著相關(P=0.025)，多因素Logistic回歸分析提示性別對EGFR突變預測價值更高，與文獻報道一致[7]；而年齡與EGFR突變差異無關，與既往的研究結果也亦一致[8]。目前雖然有文獻報道[4,9]EGFR突變與病理組織學分型的關聯(lián)性，但結論不一致。Wang等[4]研究發(fā)現(xiàn)EGFR突變在鱗屑樣亞型和微乳頭狀亞型肺腺癌中更常見；然而Wang等[9]研究發(fā)現(xiàn)腺泡占優(yōu)勢亞型和黏液占優(yōu)勢亞型是EGFR突變的獨立預測因子。本實驗中腺泡占優(yōu)勢亞型最常見，EGFR突變與腺泡占優(yōu)勢亞型和黏液占優(yōu)勢亞型有關(P<0.001，P=0.012)，而多因素Logistic回歸分析提示腺泡占優(yōu)勢亞型對EGFR突變的預測價值更高。

國內外對EGFR與CT影像學特征關聯(lián)性的研究結論也鮮有一致[10-11]。Hong等[10]將腫瘤按GGO比率分為GGO顯性(純GGO和GGO≥50%)和GGO非顯性(GGO<50%和固體)時，EGFR突變在GGO顯性腫瘤中明顯更多(P=0.026)；含有GGO腫瘤(純GGO、GGO<50%和GGO≥50%)和實體腫瘤相比，EGFR突變在含有GGO腫瘤中比例明顯更高(P=0.008)，提示GGO缺失是EGFR突變陰性的顯著獨立預測因子。Sugano等[11]認為雖然有GGO腫瘤比無GGO腫瘤更易出現(xiàn)EGFR突變，但差異無統(tǒng)計學意義。本組中EGFR突變與分葉狀、毛刺征、空泡征、胸膜凹陷征、血管集束征、支氣管截斷征、腫瘤直徑均無關，僅與是否含有GGO有關且與G/T比值無關，提示EGFR突變與是否存在GGO的相關性比與GGO比率的相關性更強，Logistic多因素回歸分析提示含有GGO對EGFR突變預測價值更高。

本組實驗結果提示，GGO與腺泡占優(yōu)勢亞型有關(P<0.001)，與黏液占優(yōu)勢亞型無關(P=0.114)，提示腺泡占優(yōu)勢亞型可作為橋梁分析EGFR突變與CT影像學特征的關系。研究認為不同病理組織學亞型病變的CT影像學特征差異有顯著性[12-15]，CT影像學顯示GGO表現(xiàn)為單純的磨玻璃結節(jié)或部分實性結節(jié)，反映腫瘤的鱗屑成分，而在CT影像學上表現(xiàn)為實體部分則與非鱗屑、侵襲性成分密切相關。病變?yōu)?級亞型(鱗屑為主導的亞型)在CT影像學顯示主要表現(xiàn)為純磨玻璃結節(jié)或GGO主導的部分實性結節(jié)，而病變?yōu)?級亞型(腺泡或乳頭狀為主導的亞型)或3級亞型(微乳頭狀或固體成分為主導的亞型)則主要表現(xiàn)為以實性結節(jié)為主導的或純固體結節(jié)。本組病理組織學分型與CT影像學特征提示腺泡占優(yōu)勢亞型與含有GGO有關(P<0.05)，而與GGO比率無相關性(P>0.05)，與之前研究不符。本組僅有24例，樣本量較少，未來將擴大樣本量進行深入探究。

綜上所述，本組實驗發(fā)現(xiàn)EGFR突變與病理組織學亞型和CT影像學特征之間具有關聯(lián)性。腺泡占優(yōu)勢亞型和含有GGO對EGFR突變的預測價值更高，同時腺泡占優(yōu)勢亞型與含有GGO有關，提示腺泡占優(yōu)勢亞型可用于分析EGFR突變與GGO的關系。