雙重濾過血漿置換在治療神經(jīng)免疫性疾病中的安全性分析

彭 芳,李余霞,岳成崎,陳 琳,王慶松,尹澤鋼,范 進

西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科(成都 610083)

神經(jīng)免疫性疾病主要包括吉蘭巴雷綜合征(Guillan-Barre syndrome,GBS)、自身免疫性腦炎、重癥肌無力、多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、橋本氏腦病等。近年來隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)越來越多神經(jīng)系統(tǒng)疾病與免疫系統(tǒng)有著密切關(guān)系，如僵人綜合征、副腫瘤綜合征等。雙重濾過血漿置換(double filtration plasmapheresis, DFPP)是在單層膜式血漿分離的基礎上發(fā)展出來的新的血漿置換方式[1]。目前DFPP已在許多疾病的治療中得到廣泛應用, 尤其是在免疫相關(guān)的腎臟疾病、風濕性疾病及血液系統(tǒng)疾病的治療中[2-3]，而近十余年隨著對神經(jīng)系統(tǒng)免疫相關(guān)性疾病的深入認識，DFPP逐漸開始用于治療該類疾病，如重型GBS、重癥肌無力危象、自身免疫性腦炎等[4-7]。西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科自購進日本plasauto OP-IQ21機以來，先后對百余例神經(jīng)免疫性相關(guān)疾病進行DFPP治療數(shù)百例次，發(fā)現(xiàn)DFPP治療過程中存在一些不良事件，現(xiàn)將本院神經(jīng)內(nèi)科行DFPP治療病例進行回顧性分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2014年1月至2019年1月在本院神經(jīng)內(nèi)科行DFPP治療的住院患者72例(185例次)為研究對象，男40例，女32例；年齡20～68(36.1±12.3)歲；其中重型GBS患者35例(110例次)，重癥肌無力危象22例(45例次)，自身免疫性腦炎15例(30例次)。納入標準：符合相應疾病的診斷標準，明確診斷；排除標準：藥物過敏體質(zhì)及嚴重血常規(guī)、凝血、肝腎功能異?；颊摺１狙芯咳〉没颊呒凹覍僦橥?，并簽訂知情同意書。

1.2 治療方法

血漿置換儀為日本plasauto OP-IQ21，血漿分離器為plasauto OP-02W，血漿濾過器為plasauto OP-08W，設定血流量為100～150 mL/min，置換時間為3～4 h，置換液為20%聚明膠肽注射液500～600 mL，根據(jù)患者病情，每個患者行DFPP治療1～4次，每次間隔2～5 d。因前后療程較短，選取股靜脈或頸內(nèi)靜脈進行短期置管。抗凝劑用普通肝素鈉，首劑40～60 mg，之后5～10 mg/h維持，治療結(jié)束前0.5 h停用肝素。置換量計算公式：患者血漿量=0.065(1-血細胞比容)×體重，每次置換1～1.5個血漿量，術(shù)前術(shù)后均查血常規(guī)、肝功、凝血等。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

DFPP治療過程中及治療后的不良事件主要分為患者血液學方面的改變、患者臨床癥狀和體外循環(huán)方面改變。所有行DFPP治療患者術(shù)后均有一過性血漿蛋白降低及凝血功能改變；臨床癥狀方面改變包括：低血壓(頭昏、心慌、出汗等)、穿刺局部出血或血腫、感染、過敏及變態(tài)反應等；而體外循環(huán)方面的不良事件包括：血流量不足、靜脈壓高、溶血、破膜、跨膜壓、血漿入口壓過高等。血液學方便改變均為一過性，短時間內(nèi)基本能恢復，其他不良事件經(jīng)及時有效的處理后，均獲得良好轉(zhuǎn)歸(表1)。

表1 72例(185例次)患者行DFPP治療不良事件結(jié)果

2.1 低蛋白血癥

DFPP治療的患者術(shù)前及術(shù)后肝功進行對比，發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后均有血漿蛋白降低，包括白蛋白、球蛋白及前白蛋白，治療前后比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，最后一次DFPP后3 d再復查肝功，患者蛋白降低較剛治療結(jié)束后均有明顯恢復，尤其是前白蛋白恢復較明顯，但仍未恢復到正常值(表2)。

表2 DFPP治療前后血漿蛋白變化

2.2 凝血功能異常及出血傾向

患者DFPP治療后存在凝血功能[凝血時間(thrombin time,TT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)、纖維蛋白原定量(fibrinogon,FIB)]改變，其中FIB值較治療前下降最明顯，下降率達65.77%，最后1次治療后3 d再次復查凝血可見患者凝血功能均有明顯恢復，治療前后比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。所有患者在治療過程中及治療后均未出現(xiàn)明顯出血，僅有2例患者出現(xiàn)穿刺側(cè)臀部少許瘀斑，該兩例患者再次行DFPP治療時適當減少肝素鈉使用，均未出現(xiàn)皮下瘀斑加重(表3)。

表3 DFPP治療前后凝血功能變化

2.3 低血壓

DFPP治療過程中有3例(4例次)患者出現(xiàn)低血壓癥狀，表現(xiàn)為突發(fā)頭昏、心慌、出汗等，測血壓收縮壓<80 mm Hg，舒張壓<50 mm Hg，其中2例患者為第1次DFPP治療時出現(xiàn)，1例在第2次和第3次治療時出現(xiàn)。第1次治療時出現(xiàn)低血壓的2例患者治療前基礎血壓均偏低，血壓波動90～110/50～60 mm Hg，而行第2、3次DFPP治療均出現(xiàn)低血壓的患者為重癥肌無力危象，因合并吞咽困難、飲水嗆咳，術(shù)前進食進水偏少。有2例頸內(nèi)靜脈置管患者于術(shù)后4 h內(nèi)下床活動時出現(xiàn)低血壓癥狀，表現(xiàn)為短暫頭暈、心悸、乏力，立即平臥休息，癥狀迅速緩解，之后緩慢坐起適應后再下床，未再出現(xiàn)上訴癥狀。所有股動脈置管患者術(shù)后均禁止下床，未出現(xiàn)明顯頭昏、心慌等低血壓表現(xiàn)。

2.4 穿刺局部血腫或出血

72例患者在穿刺針拔出后均未出現(xiàn)局部血腫。

2.5 感染

主要為導管感染及繼發(fā)全身菌血癥，本研究中僅有1例患者在行第3次DFPP時出現(xiàn)右側(cè)股靜脈穿刺點周圍紅腫，無明顯發(fā)熱，拔除雙腔管后，局部消毒，2 d后穿刺部位局部紅腫完全消失，考慮與雙腔管留置時間長、局部潮濕、消毒換藥不及時有關(guān)。另有1例右側(cè)股靜脈置管患者，第1次DFPP后次日出現(xiàn)寒顫高熱，急查血常規(guī)示血象、血沉、CRP及降鈣素原均明顯升高，同時出現(xiàn)血壓下降，立即予以補液升壓、拔管、抗感染及對癥治療后病情平穩(wěn)，后血培養(yǎng)及導管培養(yǎng)均示大腸埃希菌，考慮導管感染致菌血癥。

2.6 過敏反應及變態(tài)反應

所有患者治療過程中均未使用血漿及白蛋白，而使用20%聚明膠肽注射液代替,故該類并發(fā)癥的發(fā)生率極低, 僅1例發(fā)生輕微過敏反應，考慮為肝素過敏可能。

2.7 血流不足、靜脈壓高

185例次DFPP治療過程中共4例次出現(xiàn)血流不足或靜脈壓高，3例次調(diào)整穿刺針位置后血流不足改善，考慮靜脈管受壓或穿刺針貼壁可能，1例患者第4次治療時出現(xiàn)靜脈壓高，考慮為雙腔管內(nèi)部分血栓阻塞形成可能，擬行多次治療的患者，雙腔管行肝素封管，常用普通肝素鈉注射液12 500 U加入生理鹽水250 mL中，先8～10 mL脈沖式?jīng)_管，后雙側(cè)管腔兩側(cè)分別用8～10 mL封管。治療間隔時間較長，每3～5 d重新封管1次。

2.8 跨膜壓、血漿入口壓過高及破膜、溶血

本研究僅4例次在治療過程中提示跨膜壓、血漿入口壓高，僅1例次患者出現(xiàn)溶血，表現(xiàn)為分離出的血漿顏色為均勻淡紅色。

3 討論

DFPP通過血漿分離器(初級膜)將血漿與血細胞分離，分離出來的血漿再通過血漿濾過器(次級膜)，使致病性免疫復合物、免疫球蛋白等分子量較大的致病物質(zhì)與血漿分離并丟棄，不含致病物質(zhì)的血漿和血細胞回輸至體內(nèi)[8]。次級膜有高度選擇性，每次初級膜分離總血漿3～4 L, 通過次級膜后僅丟棄500～600 mL致病血漿，顯著減少了血漿的丟失。根據(jù)不同疾病的需要選擇不同孔徑的次級膜來控制血漿蛋白的去除范圍[9]，減少了體內(nèi)血漿蛋白和補體的丟失量，保留了大部分白蛋白及球蛋白。但血漿濾過器對分子量大于其孔徑的血漿蛋白仍有阻遏,導致血漿蛋白有損失，術(shù)后血漿蛋白濃度明顯下降，此后血管外蛋白質(zhì)逐漸進入血管內(nèi)，同時肝功無異常并正常營養(yǎng)的患者自身有代償作用，使血漿蛋白在短時間內(nèi)可迅速得到恢復，這提示在DFPP治療過程中可不用特意補充血漿或白蛋白，而使用等量的膠體液補充血容量，節(jié)約了血漿及蛋白資源，減少了經(jīng)血液傳播疾病的風險，也減輕患者的經(jīng)濟負擔。

本研究顯示,DFPP治療前后，患者凝血功能出現(xiàn)明顯改變，考慮凝血因子中纖維蛋白原分子量相對較大，不易透過次級膜，所以損失較明顯，但不會引起明顯出血，提示監(jiān)測患者凝血功能，根據(jù)結(jié)果調(diào)整抗凝劑使用可有效減少出血不良事件的發(fā)生，這與陸海濤等[10]報道基本一致。

DFPP過程中出現(xiàn)低血壓原因主要考慮置換過程中血流量過快引起，其次是血漿蛋白的減少致血漿膠體滲透壓下降可能，此時降低血流量，適當補充血容量可迅速緩解患者低血壓癥狀。同時需注意過低血流量亦引起堵管，甚至破膜，所以根據(jù)患者情況，調(diào)整合適血流速度方能避免上訴不良事件發(fā)生。同時本研究發(fā)現(xiàn)，2例第1次DFPP治療時出現(xiàn)低血壓患者偏瘦，低體重指數(shù)偏低，且既往均有體位性低血壓病史，患者發(fā)生低血壓風險是否與低體重指數(shù)相關(guān)，需進一步研究證實；這提示行DFPP時應關(guān)注患者身體情況、體重指數(shù)、基礎血壓，及既往是否有體位性低血壓病史，尤其需多次行DFPP治療的患者，術(shù)前囑患者多飲水及常規(guī)進食，術(shù)中補液量可稍大于丟棄血漿量。術(shù)后下床活動前盡量平臥4～6 h后再下床，對不能堅持平臥者(股靜脈置管患者禁止下床)應在護士或家人幫助下緩慢坐起，適應約0.5 h后再緩慢下床活動。

本研究所有患者均未出現(xiàn)穿刺局部血腫或出血，考慮靜脈置管相對動脈穿刺壓迫止血較容易，而拔管后壓迫足夠時間可避免局部血腫形成。有研究[11]報道，直接動靜脈穿刺針拔除后出血風險較大，所以動靜脈置管拔管后建議局部加壓止血，同時關(guān)注患者凝血情況，密切觀察患者有無局部出血，建議6 h松解動脈加壓器，如無出血，改為無菌敷貼覆蓋即可。而有2例出現(xiàn)DFPP治療相關(guān)感染，分析原因可能為置管時患者欠配合，置管過程過長，無菌操作不嚴格所致。所以置管過程嚴格無菌操作,后期穿刺點定期消毒護理，保持局部干燥可有效避免感染發(fā)生。而術(shù)中常規(guī)給予地塞米松5 mg可明顯減少過敏反應及變態(tài)反應。

有研究[12]報道，破膜、溶血多為操作不當，或術(shù)中血流速度過快，血液進入分離器不均勻，跨膜壓增加所致[13]，而血流量過低容易導致凝血，因此，置換過程中應保持循環(huán)血量穩(wěn)定，可有效減少破膜及溶血并發(fā)癥的發(fā)生。

美國血液凈化學會于2016年更新了血液凈化治療指南[14]，規(guī)范了血漿置換的臨床應用，該指南詳細列出了DFPP治療各類神經(jīng)免疫性疾病中證據(jù)水平和推薦級別。DFPP憑借其置換量少、蛋白損失少等優(yōu)勢逐漸代替單次濾過血漿置換法，在神經(jīng)免疫性疾病中的應用越來越多。有研究[9]發(fā)現(xiàn)，DFPP治療過程中仍存在一定不良事件，如對血漿蛋白及凝血功能的影響，治療過程中及治療后出現(xiàn)低血壓、過敏反應、出血等，治療過程中操作不當、血流速度不穩(wěn)定存在溶血、破膜等風險。但只要嚴格掌握DFPP治療指征，多關(guān)注患者一般情況、治療前后凝血變化、管路是否通暢，同時遵守嚴格的操作流程和保證良好的護理，可明顯降低不良事件的發(fā)生，保證治療的安全性。

綜上所述，DFPP在治療神經(jīng)免疫性疾病中不良事件發(fā)生率低，經(jīng)適當處理后均能順利完成治療，未出現(xiàn)嚴重不良事件，安全性較好。