左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)聯(lián)合鱉甲煎丸對子宮腺肌癥的治療效果

沈姣梅

(武漢市第五醫(yī)院 婦產(chǎn)科， 湖北 武漢 430050)

子宮腺肌癥好發(fā)于育齡期女性，大部分患者表現(xiàn)為痛經(jīng)、月經(jīng)量過多、性交痛以及盆腔痛等，患者的生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響[1]。臨床治療子宮腺肌癥的主要方法有子宮切除、子宮動脈栓塞以及抗孕激素等，但均療效不佳。左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(levonorgestrel intrauterine sustained release system，LNG-IUS)又名曼月樂環(huán)，是一種“T”形環(huán)，主要通過保持子宮局部高濃度孕激素產(chǎn)生避孕作用，臨床發(fā)現(xiàn)其對子宮內(nèi)膜增生疾病、月經(jīng)過多等婦科疾病有較好的療效[2]。鱉甲煎丸是一種中成藥，具有活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)的功效，可用于婦女卵巢囊腫[3]。目前將鱉甲煎丸用于治療子宮腺肌癥的臨床研究較少，本研究采用左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)聯(lián)合鱉甲煎丸治療子宮腺肌癥，觀察其療效，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年5月—2019年7月86例子宮腺肌癥患者分為觀察組和對照組，各43例；觀察組：年齡34～55歲，平均(44.16±3.51)歲；病程1～6年，平均(3.57±0.84)年。對照組：年齡35～55歲，平均(44.51±2.94)歲；病程2～6年，平均(3.80±1.02)年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)均符合《中華婦產(chǎn)科》中子宮腺肌癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，臨床表現(xiàn)為痛經(jīng)、月經(jīng)過量以及月經(jīng)紊亂，子宮體積變大、質(zhì)硬、壓痛，患者均已婚已育，無再生育的要求。排除合并嚴(yán)重心肝腎等功能障礙、血液系統(tǒng)疾病、精神疾病、婦科腫瘤、妊娠及哺乳期婦女、6個月內(nèi)接受過激素治療的患者。

1.2 治療方法

治療前兩組患者均進(jìn)行全面的婦科檢查，確定子宮位置和大小。對照組患者在月經(jīng)來潮后5～7 d，在子宮內(nèi)放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(曼月樂環(huán)，Bayer Schering Pharma Oy，國藥準(zhǔn)字J20090144，含左炔諾孕酮52 mg)，放置前向患者及家屬說明注意事項(xiàng)；對外陰進(jìn)行常規(guī)消毒，患者取膀胱截石位，將左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)放入子宮內(nèi)，在距離宮頸口外約2 cm處剪斷尾絲，術(shù)后監(jiān)測患者的臨床指標(biāo)變化及卵巢功能。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用鱉甲煎丸(武漢中聯(lián)藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z42020772)3.0 g/次，3次/d，月經(jīng)期停服，服藥期間忌辛辣和飲酒，連續(xù)服用3個月經(jīng)周期。2組均連續(xù)治療3個月，治療結(jié)束后對相關(guān)結(jié)果進(jìn)行比較。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1月經(jīng)及子宮情況[5-6]采用視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)的疼痛問卷對患者的痛經(jīng)程度進(jìn)行評分：0分為無疼痛；1～3分為輕度疼痛，患者可以忍受，對生活和睡眠無影響；4～6分為中度疼痛，疼痛無法忍受，影響生活和睡眠，需止痛藥治療；7～10分為重度疼痛，患者無法忍受，對生活和睡眠有嚴(yán)重影響，需止痛藥治療。根據(jù)Higham等[7]提出的月經(jīng)失血圖 (pictorial blood loss assessment chart，PBAC)對月經(jīng)量進(jìn)行評估(囑咐患者經(jīng)期使用同一品牌的衛(wèi)生巾，記錄每天的衛(wèi)生巾使用數(shù)量)，根據(jù)月經(jīng)失血圖每張衛(wèi)生巾的血染程度分為：輕度為血染面積≤整個衛(wèi)生巾面積的1/3，計(jì)1分；中度為血染面積占整個衛(wèi)生巾面積的1/3～3/5，計(jì)5分；重度為血染面積基本為整個衛(wèi)生巾，計(jì)20分。遺失的血塊大小：<1元硬幣為小血塊，計(jì)1分；≥1元硬幣為大血塊，計(jì)5分；遺失血量無法用血塊表示，則估計(jì)其為記錄量的幾分之幾進(jìn)行記錄。治療后：無月經(jīng)來潮為閉經(jīng)，PBAC記0分者；有點(diǎn)滴出血，PBAC評分為1～10分者；經(jīng)量減少或恢復(fù)正常，PBAC為11～75分者；以上均為治療有效。治療后若治療后月經(jīng)量過多，PBAC>75分者，認(rèn)為治療無效。子宮體積：在治療前及治療結(jié)束后，月經(jīng)干凈后2 d內(nèi)，采用陰道彩超測定子宮長徑、橫徑、前后徑，子宮體積=0.052 33×子宮長徑×橫徑×前后徑，在月經(jīng)后第11～15 d測定子宮內(nèi)膜厚度。

1.3.2性激素及血清糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)水平測定 在治療前后，抽取2組患者空腹靜脈血8 mL，以3 000 r/min離心取上清液，分成兩份采用德國羅氏Cobas E411全自動電化學(xué)發(fā)光分析儀及其配套試劑盒檢測血清黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、雌二醇(estradiol，E2)。采用美國ABBOTT ARCHITECT i2000SR全自動免疫分析儀檢測VEGF、MMP-9，試劑盒來自上海嵐派生物科技有限公司，所有操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.3.3不良反應(yīng)發(fā)生率 在治療過程中，密切觀察兩組患者的不良反應(yīng)，如陰道不規(guī)則出血、痤瘡、乳房脹痛、頭痛以及胸悶等。

1.3.4療效評價[8]顯效，患者月經(jīng)量基本正常，子宮明顯縮小，痛經(jīng)等臨床癥狀消失；有效，患者月經(jīng)量明顯減少，子宮無增大或略縮小，痛經(jīng)等臨床癥狀明顯減輕；無效，患者月經(jīng)及痛經(jīng)等臨床癥狀無改善甚至惡化，需加用止痛藥?？傆行?顯效率+有效率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

與對照組比較，觀察組總有效率更高 (P<0.05)。見表1。

表1 兩組子宮腺肌癥患者治療的臨床療效比較[n(%)]

2.2 血清LH、FSH及E2水平

治療前后，2組血清LH、FSH、E2水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組子宮腺肌癥患者血清LH、FSH及E2水平

2.3 月經(jīng)及子宮情況

治療前，兩組VAS評分、月經(jīng)PBAC評分、子宮體積及子宮內(nèi)膜厚度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組VAS評分、月經(jīng)PBAC評分、子宮體積及子宮內(nèi)膜厚度低于治療前(P<0.05)，觀察組較對照組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組子宮腺肌癥患者月經(jīng)及子宮情況的比較

2.4 血清CA125、VEGF及MMP-9水平

血清CA125、VEGF及MMP-9水平比較的結(jié)果顯示，治療前，2組患者血清CA125、VEGF及MMP-9水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，2組血清CA125、VEGF、MMP-9水平較治療前下降(P<0.05)，觀察組較對照組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組子宮腺肌癥患者血清CA125、VEGF、MMP-9水平比較

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率略高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組子宮腺肌癥患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

子宮腺肌癥是婦科常見病、多發(fā)病及難治病，其主要是由于子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)侵入子宮肌層，形成彌漫性或局限性病變。該病的發(fā)病原因目前仍不明確，但有研究表明，與患者多次分娩、人工流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)及子宮內(nèi)膜炎、遺傳、病毒感染等有關(guān)[9]。臨床治療子宮腺肌癥的主要方法為子宮切除和藥物治療。子宮切除是唯一根治性手術(shù)方法，但患者創(chuàng)傷大，且不適合有生育要求的女性；抗孕激素治療只能緩解臨床癥狀，難以根治，且不良反應(yīng)較大，停藥后容易復(fù)發(fā)[10]。因此尋找一種安全有效的治療方法是臨床研究的熱點(diǎn)。

左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)是一種含有孕激素的T型宮內(nèi)節(jié)育器，其通過表面聚二甲基硅氧烷膜的控釋作用，可以每天穩(wěn)定的釋放左炔諾孕酮20 μg，在宮腔局部維持高濃度孕激素，有效期長達(dá)5年，從而產(chǎn)生較好的避孕效果;另外對子宮內(nèi)膜增生類疾病具有較好的效果，其作用機(jī)制是可以直接作用于侵入子宮壁肌層的子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)，促使其萎縮，減少月經(jīng)量，同時還可降低子宮對激素的反應(yīng)性，間接的抑制子宮內(nèi)膜的生長，緩解痛經(jīng)[11-13]。任紅英等[14]研究表明，曼月樂環(huán)治療子宮腺肌癥的近、遠(yuǎn)期療效顯著，可有效改善患者癥狀改善，且不影響卵巢功能。

中醫(yī)認(rèn)為子宮腺肌癥是患者腎氣虛弱、血?dú)膺\(yùn)行受阻所致。鱉甲煎丸由鱉甲膠、阿膠、蜂房(炒)、鼠婦蟲、土鱉蟲以及蜣螂等二十多味中藥組成，可用于肝脾腫大、肝硬化、肝炎以及婦女卵巢囊腫等[15]。顧豐華等[16]研究表明，鱉甲煎丸可以通過調(diào)節(jié)體內(nèi)激素，抑制雌性大鼠乳腺腺體增生，還可使增生的腺細(xì)胞形成正常的腺腔結(jié)構(gòu)。韓蓓[17]研究顯示，鱉甲煎丸聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動劑可有效減少氣滯血瘀型卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術(shù)后的復(fù)發(fā)，且能明顯改善痛經(jīng)等臨床癥狀。所以鱉甲煎丸可以有效的改善患者的月經(jīng)和痛經(jīng)的癥狀，減緩病情的發(fā)展。

本研究結(jié)果表明，相比于對照組，觀察組的總有效率更高(P<0.05)。治療后，相比于對照組，觀察組VAS評分、月經(jīng)PBAC評分、子宮體積及子宮內(nèi)膜厚度更低(P<0.05)。提示在左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)的基礎(chǔ)上加用鱉甲煎丸對子宮腺肌癥的效果更好，因?yàn)楦邼舛茸笕仓Z酮能調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜雌激素與孕激素受體，使子宮內(nèi)膜對E2的敏感性降低，從而能夠減少經(jīng)血量，抑制內(nèi)膜在子宮肌層的異位生長，減輕痛經(jīng)，縮小子宮體積；而鱉甲煎丸具有活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)的功效，2者聯(lián)用可顯著提高對子宮腺肌癥的效果，有效控制住病情。治療前后2組血清LH、FSH、E2水平比較無明顯差異。說明左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)聯(lián)合鱉甲煎丸對子宮腺肌癥患者的卵巢功能影響小，不會引起血清雌激素水平的異常變化，有效保護(hù)了患者的生育功能。

CA125是高分子糖蛋白，一種膜抗原，目前公認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位病灶的細(xì)胞具有較強(qiáng)的分泌CA125的功能，因此子宮腺肌癥患者的血清CA125水平會顯著升高[18-19]。VEGF是一種促血管生長因子，其參與月經(jīng)周期中子宮內(nèi)膜的血管生成，可促進(jìn)異位內(nèi)膜增生和入侵盆腔，還可促進(jìn)MMP的合成[20]。子宮內(nèi)膜細(xì)胞如果要入侵子宮肌層，需降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜，而MMP-9是MMPs家族重要成員，參與細(xì)胞外基質(zhì)降解，促進(jìn)新血管生成和浸潤轉(zhuǎn)移[21]。本研究結(jié)果顯示，相比于對照組，觀察組血清CA125、VEGF、MMP-9水平更低(P<0.05)。說明經(jīng)過聯(lián)合治療可能是通過降低血清CA125、VEGF、MMP-9水平，抑制異位子宮內(nèi)膜的增生和轉(zhuǎn)移，達(dá)到緩解病情的目的。另外，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組差異不明顯，提示2者聯(lián)合安全可靠，不會明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

綜上，左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)聯(lián)合鱉甲煎丸對子宮腺肌癥的效果顯著，能顯著改善患者的臨床癥狀，且不會明顯增加不良反應(yīng)。