自擬中藥方劑穴位貼敷對子宮內(nèi)膜息肉術(shù)后雌孕激素受體的影響

陳月玲 李吉英 蘇萍紅 高麗萍

摘要：目的 觀察自擬中藥方劑穴位貼敷防治子宮內(nèi)膜息肉術(shù)后雌孕激素受體的影響。方法 選取子宮內(nèi)膜息肉患者100例，按照數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組50例和對照組50例，所有患者行宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)治療，術(shù)后對照組給予炔雌醇環(huán)丙孕酮片口服治療，治療組給予自擬中藥方劑穴位貼敷，3個(gè)療程后對比2組患者雌激素受體（ER）及孕激素受體（PR）變化情況。結(jié)果 治療后2組患者ER表達(dá)情況間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后2組患者PR表達(dá)3級者明顯增多，2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為40.00%，治療組為10.00%，對照組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 自擬中藥方劑穴位貼敷可通過藥物在經(jīng)絡(luò)及腧穴的作用，抑制息肉復(fù)發(fā)，達(dá)到治療或預(yù)防疾病目的，與西藥炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療效果相當(dāng)，且副作用少，有望成為預(yù)防子宮內(nèi)膜息肉術(shù)后復(fù)發(fā)的基本用藥。

關(guān)鍵詞：中藥;穴位貼敷;子宮內(nèi)膜息肉;雌激素受體;孕激素受體

中圖分類號：R711.74 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號：1007-2349（2021）04-0031-04

子宮內(nèi)膜息肉（endometrial polyps，EP）是女性常見的一種疾病，多為良性病變，任何年齡段均可發(fā)病，發(fā)病率高達(dá)25%[1]，隨著年齡增長，患病率隨之增高，同時(shí)具有一定的惡變風(fēng)險(xiǎn)[2]。宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)（trans cervical resection of polyps，TCRP）是目前臨床上治療子宮息肉的主要措施，術(shù)后復(fù)發(fā)問題是婦科大夫關(guān)注的焦點(diǎn)。大量研究[3-4]證實(shí)術(shù)后聯(lián)合使用雌孕激素輔助治療可降低復(fù)發(fā)率，但此類激素長期應(yīng)用，副作用大，會增加心腦血管疾病、血栓的危險(xiǎn)，因此尋求安全有效藥物來預(yù)防TCRP術(shù)后復(fù)發(fā)成為熱點(diǎn)。EP復(fù)發(fā)機(jī)制尚不完全清楚，多認(rèn)為與雌孕激素受體失衡有關(guān)[5]。隨著中醫(yī)研究的不斷深入，中醫(yī)療法得以廣泛推廣，祖國醫(yī)學(xué)將子宮內(nèi)膜息肉 歸屬于“崩漏”、“月經(jīng)過多”、“經(jīng)期出血”、“經(jīng)期延長”等范疇，治療上以辨證論治為主，本課題通過中藥穴位貼敷療法對TCRP術(shù)后患者進(jìn)行治療，觀察子宮內(nèi)膜息肉術(shù)后雌孕激素受體的影響，為預(yù)防EP術(shù)后復(fù)發(fā)提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月—2018年10月在泉州市中醫(yī)院診治的子宮內(nèi)膜息肉患者納入研究，所有入選者知情同意并自愿加入。將符合入組標(biāo)準(zhǔn)的100例患者按照數(shù)字表法隨機(jī)分為2組，每組各有50例。對照組患者年齡在21～44歲之間，平均為（37.52±4.414）歲;病程在6～>22個(gè)月不等，平均為（14.97±5.21）個(gè)月。中醫(yī)組患者年齡在20～44歲之間，平均為（37.14±4.882）歲;病程在5～>24個(gè)月不等，平均為（15.75±5.16）個(gè)月。2組患者在年齡及病程等基線資料間比較差異無意義，具有可比性（P>0.05）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）所有患者臨床表現(xiàn)、超聲檢查及病理學(xué)檢查符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且明確診斷為子宮內(nèi)膜息肉。（2）符合中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[6]中血瘀型診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥：經(jīng)行時(shí)間延長，行經(jīng)量多或不規(guī)則陰道出血;經(jīng)血色暗或黑，質(zhì)稠，或夾有血塊。次癥：經(jīng)行小腹疼痛、口干不思飲、小便黃、大便干結(jié)。舌脈：舌質(zhì)紫暗或淡暗或有瘀點(diǎn)、瘀斑，脈細(xì)澀或弦澀。結(jié)合舌脈，主癥必備，次癥兩項(xiàng)或以上者。（3）符合TCRP手術(shù)指征。（4）年齡<45歲，1年內(nèi)無生育要求。（5）進(jìn)入本研究前3個(gè)月內(nèi)未使用激素治療。（6）白帶常規(guī)+BV菌檢測無異常者。（7）入組前血壓、血脂無異常者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并有急性或亞急性炎癥者。（2）嚴(yán)重心肝腎功能不全者。（3）凝血功能異常者。（4）合并有惡性腫瘤者。（5）近3個(gè)月內(nèi)有子宮手術(shù)史者。（6）過敏體質(zhì)或?qū)Ρ驹囼?yàn)藥物已知成分過敏者。

1.4 治療方法 所有入選者完善術(shù)前檢查，在月經(jīng)干凈3～>7 d內(nèi)完成TCRP手術(shù)，術(shù)后常規(guī)抗感染治療3 d。對照組患者術(shù)后第2 d開始服用達(dá)英-35（拜耳制藥公司，每片含2mg醋酸環(huán)丙孕酮和0.035mg炔雌醇），1片/d，連服21 d，停藥后，待撤退出血第5 d又開始第2療程。共3個(gè)療程。

治療組術(shù)后第2 d開始運(yùn)用中藥穴位貼敷治療。穴位貼敷方藥組成（生化湯加減）：當(dāng)歸10 g，川芎10 g，桃仁10 g，益母草10 g，蒲黃10 g，五靈脂10 g（三九制藥顆粒劑，本院中藥房提供）。取穴：三陰交、血海、子宮。將藥物研末后，加入生姜汁調(diào)和成糊狀，使用醫(yī)用穴位貼將藥物貼敷于穴位處，每次貼4～6 h。術(shù)后第2 d開始，隔天貼1次，連用21 d。下次月經(jīng)第5 d又開始第2療程。共3個(gè)療程。

1.5 觀察指標(biāo)及結(jié)果判定

1.5.1 ER、PR受體檢測 2組患者均在經(jīng)凈后3～7 d行TCRP（蛇牌PV440全高清數(shù)字化腔鏡全套配置），并取子宮內(nèi)膜組織送病理行免疫組體檢測ER 、PR（委托本院病理科檢測，雌激素受體抗體Kit-0012、孕激素受體抗體Kit-0013試劑盒來自福州邁新生物技術(shù)有限公司），并由專門固定的病理醫(yī)師出具報(bào)告。3個(gè)月后均于月經(jīng)周期的第7 d用一次性使用子宮內(nèi)膜取樣器（JDC-Ⅱ型，江蘇嘉鼎誠醫(yī)療器械有限公司）取同期子宮內(nèi)膜送病檢。切片的制作與鏡檢均由病理科技師完成。

1.5.2 結(jié)果判定[7] 切片染色強(qiáng)度評級：0分代表基本不著色，1分代表淡棕黃色，3分代表深棕黃色，著色介于淡棕黃色與深棕黃色之間記為2分;染色細(xì)胞數(shù)評分：陽性細(xì)胞百分?jǐn)?shù)小于5%記0分，5%～20%記1分，21%～50%記2分，≥51%記3分。最終評分由染色強(qiáng)度與范圍評分相加而得。將切片染色強(qiáng)度評分與染色細(xì)胞數(shù)評分相加后進(jìn)行判定，0～2分為1級，3～4分為2級，5～6分為3級。

1.5.3 不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)2組患者在治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括：高血壓、血脂異常、黃褐斑、肝功能異常、惡心嘔吐、凝血功能異常、皮膚瘙癢等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用%表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)，若出現(xiàn)T<1時(shí)用Fisher確切概率法檢測，等級資料間比較使用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn);計(jì)量資料在數(shù)據(jù)分析前進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，均符合正態(tài)分布，使用（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）描述，組間比較行t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者子宮內(nèi)膜ER表達(dá)情況比較 治療前2組患者ER表達(dá)情況相當(dāng)（P>0.05），治療后2組患者間比較差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 2組患者子宮內(nèi)膜PR 表達(dá)情況對比 治療前2組患者PR表達(dá)情況相當(dāng)（P>0.05），治療后2組患者PR表達(dá)3級者均增加，2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 本次研究中所有患者均無出現(xiàn)肝功能異常，對照組患者血壓、血脂及凝血功能出現(xiàn)輕微異常，定期監(jiān)測指標(biāo)，未出現(xiàn)嚴(yán)重異常，惡心嘔吐給予對癥處理后好轉(zhuǎn)，治療組3例出現(xiàn)皮膚瘙癢，未出現(xiàn)大水泡、破潰等不適，在未貼敷時(shí)段給予潤膚油涂抹后癥狀減輕。對照組總的不良反應(yīng)發(fā)生率高于治療組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

3 討論

子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，既往觀點(diǎn)認(rèn)為與子宮內(nèi)膜慢性炎癥有關(guān)，隨著研究不斷深入，越來越多的學(xué)者認(rèn)為長期持續(xù)雌激素刺激是子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)病原因之一。雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）廣泛分布于體內(nèi)組織中，其中子宮內(nèi)膜表達(dá)最多。當(dāng)人體內(nèi)分泌功能紊亂時(shí)，不同部位的子宮內(nèi)膜的ER、PR表達(dá)不均衡，導(dǎo)致不同部位的子宮內(nèi)膜增生不平衡，雌激素持續(xù)刺激的部位過度增生。Sant Anade 等[8]研究發(fā)現(xiàn)分泌期子宮內(nèi)膜息肉組織中雌激素受體的表達(dá)高于正常子宮內(nèi)膜，孕激素受體在分泌期表達(dá)低于正常子宮內(nèi)膜。同時(shí)有學(xué)者對子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生與細(xì)胞因子和酶代謝有關(guān)[9]?？傊?，患者體內(nèi)雌孕激素表達(dá)水平異常、凋亡基因表達(dá)異常等是該疾病的主要發(fā)病機(jī)理[10-12]。因此推斷通過調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜上ER、PR表達(dá)水平有利于抑制EP復(fù)發(fā)。本課題由此切入，探討自擬中藥方劑穴位貼敷療法治療TRCP術(shù)后子宮內(nèi)膜息肉的作用機(jī)制。

祖國醫(yī)學(xué)中并無子宮內(nèi)膜息肉之名，根據(jù)其臨床癥狀體征，將其歸屬于經(jīng)期延長、月經(jīng)過多、崩漏、癥瘕、不孕等范疇[13]。中醫(yī)認(rèn)為腎為先天之本，腎主生殖，腎虛肝郁血瘀痰濕為不孕的主要病機(jī)，瘀血留滯于胞宮 胞絡(luò)胞脈，使氣血運(yùn)行不暢，導(dǎo)致月經(jīng)過多，月經(jīng)周期延長及不孕，因此血瘀證為其常見證型[14]。治療應(yīng)以活血化瘀為基本原則。本研究采用中藥生化湯加減中的中藥顆粒劑成分制作成糊狀，貼敷在穴位 “三陰交，血海，子宮”。生化湯被稱為 “產(chǎn)后圣藥”，是治療婦科疾病的名方，出自于《景岳全書》。主要由當(dāng)歸、川芎、桃仁、炙甘草、黑姜5味藥組成。本研究取其中當(dāng)歸補(bǔ)血活血，川芎活血行氣，桃仁活血祛瘀，而益母草活血調(diào)經(jīng)，蒲黃、五靈脂為失笑散，活血化瘀止痛，全方組成機(jī)理是化瘀生新，活血止痛。而穴位貼敷的給藥方式是將中藥方劑穿透機(jī)體皮膚后刺激機(jī)體經(jīng)絡(luò)直達(dá)病灶部位，改善微循環(huán)狀態(tài)，促進(jìn)血液循環(huán)而達(dá)到藥效。

本次研究結(jié)果中2組患者治療前后子宮內(nèi)膜ER 無明顯改變，而治療后2組患者子宮內(nèi)膜 PR表達(dá)明顯上調(diào)，2組患者PR表達(dá)3級者均增加，但是2組間比較差異無意義（P>0.05），說明中藥貼敷與西藥炔雌醇環(huán)丙孕酮片在促進(jìn)子宮內(nèi)膜 PR表達(dá)方面效果相當(dāng)，楊楨等[15]使用建模小鼠進(jìn)行研究，證實(shí)當(dāng)歸、川芎對子宮內(nèi)膜PR表達(dá)具有增加作用，進(jìn)一步說明自擬中藥方穴位貼敷的作用。由此可見，中藥穴位貼敷可通過藥物在經(jīng)絡(luò)及腧穴的作用，改善子宮內(nèi)膜血流情況調(diào)控PR在子宮內(nèi)膜的均衡分布，進(jìn)而促進(jìn)子宮內(nèi)膜周期性完整脫落，從而減少或抑制子宮內(nèi)膜異常增生反應(yīng)，抑制息肉復(fù)發(fā)，達(dá)到治療或預(yù)防疾病。本次研究中治療組患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組（P<0.05）。綜上，兩種治療方法效果相當(dāng)，但是中藥貼敷副作用較少，有望替代西藥成為預(yù)防子宮內(nèi)膜息肉術(shù)后復(fù)發(fā)的基本用藥。

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（收稿日期：2020-10-26）