替莫唑胺聯(lián)合替吉奧治療晚期胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床觀察

祁志榮，李遠(yuǎn)良，2，王 超，李曉蔻，2，譚煌英，羅 杰

（1.中日友好醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；3.中日友好醫(yī)院 病理科，北京 100029）

胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms，GEP-NENs）是發(fā)源于胃腸道及胰腺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NETs），其發(fā)病率逐年增高，占所有NETs 的65%～75%，是其中最常見(jiàn)的類型[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2019年第5 版消化系統(tǒng)腫瘤病理分類，將神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET） 和分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC），以及混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 （mixed neuroendocrinenon-neuroendocrine neoplasm，MiNEN）[2]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究證實(shí)卡培他濱聯(lián)合替莫唑胺的化療方案在NETs 中[3～6]，尤其是分化好的胰腺NETs的治療中具有較高的有效率和安全性[6，7]。我國(guó)學(xué)者研究證實(shí)了替莫唑胺聯(lián)合替吉奧（temozolomide and tiggio）治療20 例局部晚期或轉(zhuǎn)移性NETs 的有效性和安全性[8]。以替莫唑胺為基礎(chǔ)的化療對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性NETs 反應(yīng)率為30%～70%[9]。本研究回顧性分析應(yīng)用替莫唑胺聯(lián)合替吉奧方案治療的15 例晚期GEP-NENs 患者的臨床治療，總結(jié)該方案的長(zhǎng)期治療效果及藥物不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 病例資料

2017年9月～2019年9月，中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科收治15 例經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為晚期GEP-NENs 患者，其中男11 例、女4 例；年齡33～67 歲，平均49.4±14.3 歲。生存質(zhì)量評(píng)分（KPS）＞60 分，無(wú)明顯心、肺、肝、腎功能異常，血常規(guī)正常，所有患者均有可評(píng)價(jià)病灶。

1.2 方法

患者均自愿接受替莫唑胺聯(lián)合替吉奧為一線及后線化療方案。按身高及體重確定體表面積，替吉奧用量： 患者體表面積<1.25m2，每次服用40mg；體表面積1.25～1.5m2，每次服用50mg；體表面積＞1.5m2，每次服用60mg。均服用2 次/d，于早飯后和晚飯后各服1 次，d1～d14，連續(xù)14d。

替莫唑胺為固定劑量：200mg/次，睡前口服，d10～d14，21d 為1 個(gè)周期。采用ABC 法測(cè)定腫瘤組織O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶 （O6-methylguanine DNA methyltransferase，MGMT） 表達(dá)，MGMT 表達(dá)結(jié)果判定由我院病理科主任醫(yī)師閱片評(píng)估。

1.3 療效觀察

所有患者均定期隨訪，記錄主觀癥狀、客觀體征及不良反應(yīng)。每位患者定期進(jìn)行腫瘤所在部位CT 或MRI 檢查，并依據(jù)WHO 制定的實(shí)體腫瘤對(duì)化療敏感性的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)腫瘤的近期療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、病變進(jìn)展（PD）。出現(xiàn)疾病進(jìn)展證據(jù)的患者，則終止化療。疾病得到控制（CR+PR+SD）的患者則長(zhǎng)期隨訪，繼續(xù)化療，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展的證據(jù)。記錄患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS），對(duì)藥物安全性進(jìn)行評(píng)定?；? 個(gè)周期后，評(píng)價(jià)MGMT 陰性組和MGMT 陽(yáng)性組的客觀有效率（objective response rate，ORR）并進(jìn)行比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS24.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間采用Kaplan-Meier 生存曲線表示，并進(jìn)行l(wèi)og-rank 檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

15 例晚期GEP-NENs 患者均為分化較好的NET，接受替莫唑胺聯(lián)合替吉奧方案化療。發(fā)病時(shí)平均年齡為49.4±14.3 歲（33～67 歲）。具體臨床特征見(jiàn)表1。患者腫瘤組織MGMT 表達(dá)陰性8 例，占53.3%；MGMT 表達(dá)陽(yáng)性7 例，占46.7%，MGMT 陰性和陽(yáng)性表達(dá)（圖1 見(jiàn)封二）。

圖1 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤MGMT免疫組化。A.MGMT表達(dá)陰性；B.MGMT表達(dá)陽(yáng)性（ABC×400）。

2.2 近期療效評(píng)價(jià)

替莫唑胺聯(lián)合替吉奧治療6 個(gè)周期后，MGMT 陰性組PR 3 例、SD 5 例，ORR 為37.5%（3/8），療效明顯好于MGMT 陽(yáng)性組（SD 5 例、PD 2 例），但2 組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.07）。

表1 本組15 例GEP-NENs 患者的臨床特征

表2 15 例患者化療期間的不良反應(yīng)情況n

2.3 生存狀態(tài)及無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間

截至2020年8月，納入分析患者中3 例因腫瘤進(jìn)展死亡，其余12 例均在定期隨訪，治療2年后的生存率為80%。圖2 示，本組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（mPFS）為13 個(gè)月。MGMT 陽(yáng)性組患者最長(zhǎng)PFS 為13 個(gè)月，MGMT 陰性組的8 例患者隨訪期間一直存活，最長(zhǎng)PFS 達(dá)32 個(gè)月。

圖2 本組患者接受治療后的生存曲線

2.4 不良反應(yīng)

表2 示，15 例患者使用替莫唑胺聯(lián)合替吉奧化療后主要的不良反應(yīng)為惡心、 嘔吐和骨髓抑制等。最常見(jiàn)的輕微不良反應(yīng)事件為1 級(jí)或2 級(jí)白細(xì)胞減少癥（33.3%），1 級(jí)貧血（20%）或1、2 級(jí)惡心（46.7%），1、2 級(jí)嘔吐（20%）和1 級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高（6.7%）。所有患者均未觀察到肝、腎、肺等臟器的嚴(yán)重?fù)p害。

3 討論

3.1 替莫唑胺為基礎(chǔ)的化療方案在NET 的應(yīng)用

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤缺乏特異性臨床癥狀，大多數(shù)患者在確診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而且預(yù)后差。對(duì)于腫瘤負(fù)荷大，增殖速度快、進(jìn)展迅速且引起相關(guān)癥狀的晚期患者首選全身化療。近年來(lái)，替莫唑胺作為一種新型烷化劑類化療藥，其聯(lián)合卡培他濱在延長(zhǎng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者生存時(shí)間和提高腫瘤客觀緩解率方面有了較顯著的提高，耐受性好，化療不良反應(yīng)比較低[10～14]。但是，目前用于NETs 的有效化療方案仍然很少，迫切需要開(kāi)發(fā)新方案。鑒于此，我國(guó)的臨床學(xué)者嘗試應(yīng)用替莫唑胺聯(lián)合另一種5-氟尿嘧啶類藥物替吉奧治療多種NETs，研究結(jié)果顯示效果滿意，可以媲美CAPTEM 方案。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用替莫唑胺聯(lián)合替吉奧治療晚期分化好的GEP-NETs，mPFS 為13 個(gè)月，僅3 例因腫瘤進(jìn)展而死亡，治療后的2年生存率80.0%。

3.2 MGMT 表達(dá)情況對(duì)替莫唑胺療效的影響

替莫唑胺作為口服的烷化劑，可與DNA 形成交聯(lián)，阻斷DNA 復(fù)制，從而殺傷腫瘤細(xì)胞[15]，而MGMT 可以通過(guò)染色體保護(hù)抑制烷化劑對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[16]。因此，MGMT 的表達(dá)狀態(tài)與NETs 患者對(duì)替莫唑胺化療敏感性有關(guān)。本研究中，我們回顧性檢測(cè)腫瘤組織中MGMT 的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)MGMT 表達(dá)陰性的患者應(yīng)用替莫唑胺的ORR 優(yōu)于MGMT 表達(dá)陽(yáng)性的患者，但2 組間療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮可能由樣本量偏小導(dǎo)致。這在一定程度上顯示了MGMT 在GEP-NENs 組織中的表達(dá)影響了替莫唑胺的治療效果，進(jìn)而改變患者預(yù)后，同時(shí)本研究也驗(yàn)證了我們之前薈萃分析的結(jié)果[17]。

3.3 不良反應(yīng)

本研究顯示替莫唑胺聯(lián)合替吉奧的不良反應(yīng)較輕，主要為白細(xì)胞減少和消化道反應(yīng)，治療過(guò)程中未發(fā)生3 級(jí)或4 級(jí)不良事件或治療相關(guān)死亡，患者耐受性普遍良好，臨床應(yīng)用的安全性較高。