小劑量甲氨蝶呤上市后與其相關(guān)的肝病不良事件信號(hào)檢測(cè)與分析*

王華玲，胡巧織，徐珽

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，成都 610041；2.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，成都 610041)

近年來(lái)，醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)越來(lái)越完善，基于此類(lèi)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘可以較早發(fā)現(xiàn)藥物不良事件(adverse drug event，ADE)和藥物之間關(guān)系，為上市藥物的安全性研究提供有力的證據(jù)[1]。其中，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS)是最大的不良事件自發(fā)呈報(bào)資源庫(kù)，其可量化藥物與所報(bào)不良事件的關(guān)系[2]。甲氨蝶呤可阻止二氫葉酸還原為四氫葉酸，最初于1940年以抗癌藥應(yīng)用于臨床[3]，后因其抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用被廣泛用作改善病情的抗風(fēng)濕藥物(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)[4]。甲氨蝶呤具有良好的有效性和安全性，現(xiàn)如今仍被用作風(fēng)濕病[5]、銀屑病[6]、銀屑病性關(guān)節(jié)炎[7]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[8]的一線或者二線治療藥物。作為DMARDs，甲氨蝶呤每周用量通常少于30 mg[9]，但仍有近30%患者因不能耐受其產(chǎn)生的藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)而不能繼續(xù)用藥，其中最主要的ADR是肝臟毒性[10- 11]。雖然甲氨蝶呤已上市很久，但關(guān)于其造成的肝臟毒性的安全性研究資料很少。因此，筆者在本研究基于FAERS，通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘的方法檢測(cè)與藥物相關(guān)肝病的信號(hào)，為小劑量甲氨蝶呤的臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來(lái)源 本研究以甲氨蝶呤的通用名(METHOTREXATE)和商品名(NOVATREX，OTREXUP，RASUVO，TREXALL，Rheumatrex，MAXTREX)為檢索詞，檢索FAERS中2018年第一季度至2019年第四季度共8個(gè)季度的數(shù)據(jù)。將收集數(shù)據(jù)導(dǎo)入Access數(shù)據(jù)庫(kù)中，刪除重復(fù)報(bào)道的數(shù)據(jù)，篩選得到用藥名稱(chēng)為methotrexate、 novatrex、 otrexup、 rasuvo、trexall、Rheumatrex、 MAXTREX，每周用藥劑量≤30 mg、給藥途徑為Oral、Intravenous、Intramuscular、Subcutaneous，且在ADR中為首要懷疑藥物的報(bào)告，共25 269例。

1.2數(shù)據(jù)處理

1.2.1數(shù)據(jù)挖掘方法 目前，國(guó)內(nèi)外主要采用的ADR信號(hào)檢測(cè)方法為比例失衡法[1，12]，其基本原理是在一個(gè)包含所有報(bào)告的數(shù)據(jù)庫(kù)中，當(dāng)某特定藥物事件組合明顯高于整個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的背景頻率，并且達(dá)到一定的標(biāo)準(zhǔn)，就認(rèn)為產(chǎn)生一個(gè)信號(hào)[13]。本研究采用的信號(hào)檢測(cè)方法為報(bào)告比值比(reporting odds ratio，ROR)法，它屬于比例失衡法中一種檢測(cè)方法，其早期發(fā)現(xiàn)信號(hào)的能力好且結(jié)果偏倚小。采用該方法進(jìn)行信號(hào)挖掘時(shí)的計(jì)算方法基于四格表，見(jiàn)表1。當(dāng)a≥3，ROR95%CI下限>1，則表明產(chǎn)生一個(gè)可疑信號(hào)，提示目標(biāo)藥物與目標(biāo)不良事件之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)[14]。

表1 比例失衡四格表

1.2.2定義各種與藥物相關(guān)的肝病ADR 《監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典》(MedDRA)術(shù)語(yǔ)集適用于除動(dòng)物毒理外針對(duì)人類(lèi)使用的所有藥品開(kāi)發(fā)階段，由系統(tǒng)器官分類(lèi)(SOC)、高位組語(yǔ)(HLGT)、高位語(yǔ)(HLT)、首選語(yǔ)(PT)、低位語(yǔ)(LLT)等5個(gè)層級(jí)構(gòu)成，PT為基本單元。標(biāo)準(zhǔn)MedDRA分析查詢(xún)(Standardized MedDRA Queries，SMQ)是若干組MedDRA術(shù)語(yǔ)，通常在PT級(jí)，旨在協(xié)助識(shí)別和檢索可能相關(guān)的安全報(bào)告案例。本研究使用的是更新于2019年9月的22.1版MedDRA，其包含225個(gè)具體SMQ，“各種與藥物相關(guān)的肝病——全面搜索”的SMQ包含315個(gè)PT，分別為與肝相關(guān)的凝血和出血障礙45個(gè)、各種與藥物相關(guān)的肝病——僅嚴(yán)重事件157個(gè)、涉及肝臟的各類(lèi)檢查、體征和癥狀103個(gè)、源于肝部的膽汁淤積和黃疸類(lèi)病癥17個(gè)，其中有7個(gè)重復(fù)PT。

1.3信號(hào)分析方法 篩選出小劑量甲氨蝶呤發(fā)生ADR報(bào)告并提取用藥信息，含年齡、性別、給藥途徑。采用SPSS25.0版軟件對(duì)分類(lèi)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，根據(jù)P值判斷各因素是否顯著影響與藥物相關(guān)的肝病ADR發(fā)生情況，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1信號(hào)檢測(cè)結(jié)果 篩選后得到總的藥物ADR報(bào)告10 755 628份，以小劑量甲氨蝶呤為首要懷疑藥物的ADR報(bào)告44 947份，使用ROR法共檢測(cè)出各種與藥物相關(guān)的肝病信號(hào)31個(gè)，具體包含肝衰竭、纖維化和肝硬化以及其他涉及肝損傷病癥11個(gè)、涉及肝臟的各類(lèi)檢查、體征和癥狀12個(gè)、源于肝部的膽汁淤積和黃疸類(lèi)病癥1個(gè)、非感染性肝炎2個(gè)、肝衰竭、肝纖維化和肝硬化以及其他涉及肝損傷的病癥1個(gè)、良性肝部腫瘤(包括囊狀和息肉狀)2個(gè)、與肝相關(guān)的凝血和出血障礙2個(gè)。說(shuō)明書(shū)中未包含天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加、肝良性腫瘤、慢性肝炎、凝血因子V濃度異常等14個(gè)信號(hào)，見(jiàn)表2。

表2 小劑量甲氨蝶呤相關(guān)的肝病信號(hào)信息

2.2信號(hào)分析結(jié)果

2.2.1目標(biāo)信號(hào)資料分析 小劑量甲氨蝶呤肝病ADE信號(hào)對(duì)應(yīng)報(bào)告患者1090例，其中493例用藥信息完整。對(duì)這493例報(bào)告整理可知，女性的構(gòu)成比(345例，70.0%)高于男性(148例，30.0%)；45～74歲年齡組報(bào)告(351例，71.2%)高于其他各組之和；口服給藥組報(bào)告(326例，66.1%)多于其他組，未有靜脈給藥發(fā)生肝病ADE的報(bào)告，可能與這種給藥方式在甲氨蝶呤中較少使用有關(guān)。

2.2.2各影響因素與目標(biāo)信號(hào)的關(guān)系 小劑量甲氨蝶呤發(fā)生ADE報(bào)告共有45 496例，具有完整用藥信息共20 835例。與其他ADE比較，肝病ADE在性別(P=0.067)、年齡(P=0.088)、給藥途徑(P=0.134)分布中均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表3 ADR的影響因素

3 討論

MedDRA的使用使ADR報(bào)告以及研究數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化，從而促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)品的安全使用[15]。目前很多研究都采用SOC法檢測(cè)不良事件信號(hào)，但該方法會(huì)遺漏一些實(shí)驗(yàn)室檢查而降低結(jié)果的可靠性。SMQ包含與某個(gè)被關(guān)注的醫(yī)學(xué)情況或領(lǐng)域相關(guān)，并且涵蓋有關(guān)的癥狀、體征、診斷等術(shù)語(yǔ)組，是一個(gè)很好的ADE信號(hào)檢測(cè)工具，因此本研究采用SMQ來(lái)檢測(cè)各個(gè)不良事件。FAERS的數(shù)據(jù)是上市后ADE信號(hào)檢測(cè)的主要信息來(lái)源之一，其上報(bào)方式簡(jiǎn)單、涵蓋的樣本量大、上報(bào)人員覆蓋面多且對(duì)公眾開(kāi)放。但作為一種自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)，它具有一定的局限。首先，只有小部分不良事件得以呈報(bào)，會(huì)導(dǎo)致一些信號(hào)被低估。其次，無(wú)法得到某一不良事件的實(shí)際以及在特定人群的發(fā)生率。最后，系統(tǒng)中具有缺失信息的報(bào)告無(wú)法納入到數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)過(guò)程。

本研究共檢測(cè)出31個(gè)各種與藥物相關(guān)肝病的信號(hào)，主要包含肝衰竭、肝纖維化和肝硬化以及其他涉及肝損傷的疾病及涉及肝臟的各類(lèi)檢查、體征和癥狀。采用ROR法進(jìn)行數(shù)據(jù)處理后所得的ROR值越大，則表明該不良事件和藥物的關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)。甲氨蝶呤的說(shuō)明書(shū)中未包含肝良性腫瘤、凝血因子V濃度異常、結(jié)節(jié)再生性過(guò)度增生等強(qiáng)信號(hào)以及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加、食管靜脈曲張出血等14個(gè)不良事件。其中，凝血因子V濃度異常的ROR值為138.50，提示在臨床應(yīng)用中若患者發(fā)生該ADE，應(yīng)首先考慮是小劑量MTX所導(dǎo)致。對(duì)影響ADE發(fā)生率的因素進(jìn)行χ2檢驗(yàn)可知，與其他ADE比較，甲氨蝶呤發(fā)生肝病ADE在性別、年齡、給藥途徑等分布中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，在甲氨蝶呤今后的臨床實(shí)踐中，對(duì)于本研究檢測(cè)出但又不存在于說(shuō)明書(shū)的不良事件信號(hào)，應(yīng)給予重視，特別是凝血因子V濃度異常，并且對(duì)各類(lèi)使用甲氨蝶呤的患者給予相同的重視。