1例重度門(mén)脈型肺動(dòng)脈高壓行活體肝移植術(shù)并術(shù)后感染患兒的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

陳依雨，劉滔滔，董淳強(qiáng)，丘岳，林忠秋

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院1.藥學(xué)部；2.小兒外科，南寧 530021)

門(mén)脈型肺動(dòng)脈高壓(portopulmonary hypertension，POPH)是指在門(mén)靜脈高壓的基礎(chǔ)上出現(xiàn)以肺動(dòng)脈高壓為特點(diǎn)的疾病，隨著疾病的進(jìn)展，患者將會(huì)出現(xiàn)右心衰竭或肝病并發(fā)癥(如消化道出血、膿毒血癥、肝腫瘤)。肝移植術(shù)作為實(shí)體器官移植術(shù)的重要部分，是門(mén)脈型肺動(dòng)脈高壓患者的治療希望。該類患者應(yīng)盡快接受肝移植評(píng)估，且移植前應(yīng)將肺動(dòng)脈壓力控制在35 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)內(nèi)，藥物控制無(wú)效的肺動(dòng)脈高壓為肝移植的相對(duì)禁忌證，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)極大[1]。筆者通過(guò)對(duì)1例因重度門(mén)脈型肺動(dòng)脈高壓行活體肝移植術(shù)的患兒進(jìn)行全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，總結(jié)該類患者的降壓藥物治療特點(diǎn)和圍手術(shù)期監(jiān)護(hù)要點(diǎn)，以期為臨床提供更多治療依據(jù)，并體現(xiàn)個(gè)體化用藥重要性。

1 病例介紹

患兒，男，8歲1個(gè)月，體質(zhì)量23 kg，身高135 cm。因“門(mén)脈分流術(shù)后6個(gè)月余”，于2018年7月22日入院。6個(gè)月余前患兒因門(mén)脈型肺動(dòng)脈高壓癥、門(mén)靜脈高壓食管靜脈曲張破裂出血行門(mén)脈分流術(shù)，此次擬入院行肝移植術(shù)。

入院體檢：體溫37.4 ℃，心率90次·min-1，呼吸20次·min-1，神志清楚。全身皮膚未見(jiàn)皮疹。全身淋巴結(jié)未捫及腫大。頸軟無(wú)抵抗。雙肺呼吸音清，未聞及干、濕性啰音及胸膜摩擦音。右側(cè)腹股溝內(nèi)側(cè)可見(jiàn)長(zhǎng)約2 cm陳舊性瘢痕。上腹部可見(jiàn)一長(zhǎng)約10 cm斜行手術(shù)瘢痕。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.42×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比41.5%，血小板計(jì)數(shù)63×109·L-1。輔助檢查：2018年4月9日我院腹部B超檢查“ ①門(mén)靜脈海綿樣變術(shù)后；②肝內(nèi)門(mén)靜脈顯示不清；③肝實(shí)質(zhì)回聲增粗；④脾大；⑤膽、胰回聲未見(jiàn)異?！?，心臟彩超示“①右房稍大+三尖瓣輕度關(guān)閉不全呈中度肺動(dòng)脈高壓表現(xiàn)；②左室收縮功能正?！?，胃鏡示“①食管靜脈曲張(重度)；②胃底靜脈曲張”。入院診斷：①膽道閉鎖 kasai術(shù)后；②肝功能失代償期(肝硬化)；③門(mén)靜脈高壓癥；④脾功能亢進(jìn)；⑤血小板減少癥。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

患兒于2018年7月30日行右心導(dǎo)管檢查，經(jīng)右心導(dǎo)管測(cè)肺動(dòng)脈壓(pulmonary artery pressure，PAP)：59/30(43)mmHg，肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)：57/0(26)mmHg，右心房壓(right atrial pressure，RAP)：4/0(2)mmHg?；純喝朐簳r(shí)已給予波生坦片(62.5 mg，po，bid)+西地那非(20 mg，po，tid)降肺動(dòng)脈壓，2018年8月12日復(fù)查心臟彩超，示肺動(dòng)脈壓約為53 mmHg，二聯(lián)用藥降壓效果不理想。臨床藥師經(jīng)過(guò)分析患兒病情，并結(jié)合心臟外科導(dǎo)管室的評(píng)估資料，采用波生坦片+西地那非片+曲前列尼爾注射液三聯(lián)方案，并在圍手術(shù)期聯(lián)合使用伊洛前列素霧化吸入。

經(jīng)藥物治療2個(gè)月余，患兒病情平穩(wěn)，遂于我院小兒外科行親體活體肝移植術(shù)，并在術(shù)后繼續(xù)使用三聯(lián)方案降壓治療?；純河诟我浦残g(shù)后第45天(2018年12月12日)出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，腹腔積液引流呈乳糜狀，培養(yǎng)結(jié)果示惡臭假單胞菌，多重耐藥菌，阿米卡星敏感(表1)。藥師參與查房及會(huì)診后，予阿米卡星聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦抗感染治療，但體溫控制不佳，同時(shí)出現(xiàn)內(nèi)生肌酐清除率下降，經(jīng)藥師再次會(huì)診后予美羅培南聯(lián)合磷霉素抗感染治療，患兒體溫逐漸得以控制，腎功能逐漸好轉(zhuǎn)，腹腔感染情況好轉(zhuǎn)，期間予以逐漸減?？咕幬铩⒔捣蝿?dòng)脈壓力藥物，之后多次取腹腔積液培養(yǎng)陰性，復(fù)查心臟彩超示肺動(dòng)脈壓收縮壓33 mmHg，他克莫司血藥濃度已至目標(biāo)值并平穩(wěn)，患兒順利出院。

表1 腹腔積液培養(yǎng)惡臭假單胞菌藥敏結(jié)果(2018年12月15日?qǐng)?bào))

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)過(guò)程

3.1肺動(dòng)脈高壓治療監(jiān)護(hù) 患兒在入院時(shí)已使用波生坦聯(lián)合西地那非口服治療方案，初始經(jīng)右心導(dǎo)管檢查測(cè)PAP為59/30(43) mmHg，治療后復(fù)查心臟彩超估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓為53 mmHg，藥師綜合評(píng)估當(dāng)前方案的療效和風(fēng)險(xiǎn)，二聯(lián)口服藥物的劑量已經(jīng)達(dá)到了治療的推薦劑量，肺動(dòng)脈高壓仍進(jìn)行性加重，增加劑量可能有外周血壓波動(dòng)和肝損傷的不良反應(yīng)，有聯(lián)合應(yīng)用第3種靶向藥物曲前列尼爾注射劑的指征。患兒肝功能異常，建議應(yīng)從小劑量開(kāi)始，逐漸增加劑量，初始采用0.625 ng·kg-1·min-1速率連續(xù)靜脈泵入，血壓平穩(wěn)情況下可每周逐漸增速0.625～1.25 ng·kg-1·min-1，直至維持在2.5 ng·kg-1·min-1，每管配好的液體48 h后要棄用?；純阂蚱⒐δ芸哼M(jìn)導(dǎo)致血小板低于正常值下限，而長(zhǎng)期使用前列腺素類藥物可能會(huì)引起血小板進(jìn)一步減少，需要?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測(cè)患兒的血常規(guī)、血壓、凝血功能及肝功能狀態(tài)。2個(gè)月后復(fù)查收縮壓約為49 mmHg，較前稍有下降，需考慮如何進(jìn)一步優(yōu)化藥物方案，降低術(shù)中風(fēng)險(xiǎn)。臨床藥師會(huì)診后建議于術(shù)前2周開(kāi)始予吸入用伊洛前列素，使藥物直接作用于肺血管，以度過(guò)手術(shù)危險(xiǎn)期。正確使用霧化制劑是保證療效的前提，臨床藥師建議個(gè)體化調(diào)節(jié)吸入劑量和霧化速度，初始劑量為每次2.5 μg，q4h，觀察患兒耐受情況，未出現(xiàn)面部潮紅或惡心嘔吐癥狀，在第2周逐漸加量至每次5 μg，q4h。建議每次霧化時(shí)間應(yīng)>5 min，鼓勵(lì)患兒采取坐姿經(jīng)口吸入，避免霧化液接觸皮膚和眼部。

為防止因突然停藥發(fā)生肺動(dòng)脈危象，患兒術(shù)后早期仍繼續(xù)使用三聯(lián)藥物方案，藥師根據(jù)患兒術(shù)后肺動(dòng)脈收縮壓下降情況，首先逐步減停曲前列尼爾注射液，若PAP能逐漸下降，可繼續(xù)將西地那非每次減量5 mg，直至完全停藥。最終以波生坦單藥口服治療，期間定期復(fù)查血常規(guī)和肝功能，并根據(jù)患兒下次返院復(fù)查情況再行評(píng)估和調(diào)整。藥物調(diào)整情況見(jiàn)表2。

表2 患兒肺動(dòng)脈壓力值與治療藥物調(diào)整情況

3.2抗感染治療監(jiān)護(hù) 患兒初始抗感染方案為頭孢哌酮/舒巴坦、阿奇霉素和氟康唑三聯(lián)，經(jīng)治療后臨床癥狀并未明顯好轉(zhuǎn)，隨后腹腔積液培養(yǎng)結(jié)果示惡臭假單胞菌(多重耐藥)。藥師根據(jù)藥敏結(jié)果及患兒病史重新評(píng)估治療方案，結(jié)合患兒的體溫、降鈣素原值、胃腸道癥狀，考慮當(dāng)前方案不能有效覆蓋病原菌，建議改用頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合阿米卡星進(jìn)行抗感染治療，以起到協(xié)同抗菌的作用。阿米卡星屬于氨基苷類抗菌藥物，具有耳腎毒性，需謹(jǐn)慎計(jì)算給藥劑量，患兒當(dāng)前腎功能正常，每次可予7.5 mg·kg-1，q12h，期間監(jiān)測(cè)患兒腎功能。隨后患兒仍有反復(fù)發(fā)熱，復(fù)查肌酐清除率較前明顯下降，該情況的發(fā)生很可能與阿米卡星的使用相關(guān)。臨床藥師考慮需更換對(duì)腎功能影響較小的藥物，碳青霉烯類藥物可用于假單胞菌感染的治療，其中美羅培南對(duì)腎功能的影響也較小，并根據(jù)藥敏結(jié)果建議聯(lián)合磷霉素協(xié)同抗菌?；純涸谑褂妹懒_培南聯(lián)合磷霉素方案后，藥師繼續(xù)監(jiān)測(cè)其感染相關(guān)指標(biāo)，同時(shí)提醒醫(yī)生使用注射用磷霉素鈉時(shí)需監(jiān)測(cè)電解質(zhì)水平，謹(jǐn)防高鈉血癥。之后患兒體溫逐漸正常，惡心嘔吐癥狀明顯改善，內(nèi)生肌酐清除率較前升高，生命征平穩(wěn)。繼續(xù)使用該方案10 d，期間復(fù)查腹腔積液培養(yǎng)2次均為陰性，遂將抗菌藥物停用后順利出院。該階段治療期間的相關(guān)指標(biāo)及具體方案調(diào)整見(jiàn)表3-5。

表3 患者檢驗(yàn)結(jié)果和抗感染藥物調(diào)整

4 討論

4.1肺動(dòng)脈高壓用藥方案 對(duì)于目前大多數(shù)的肝移植中心，平均PAP>55 mmHg為肝移植的絕對(duì)禁忌證[2]。該患兒入院初期的肺動(dòng)脈壓力較高(53 mmHg)，使用二聯(lián)降壓方案效果不佳，極其容易在手術(shù)期間發(fā)生致死性的嚴(yán)重并發(fā)癥，因此該階段的藥物治療重點(diǎn)與難點(diǎn)在于制定一個(gè)安全有效的個(gè)體化靶向治療方案，確保患兒能順利進(jìn)行手術(shù)，并平穩(wěn)度過(guò)危險(xiǎn)期。

目前有內(nèi)皮素受體拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑和前列環(huán)素類藥物這3大類針對(duì)不同作用途徑的肺動(dòng)脈靶向治療藥物[3]。但肺動(dòng)脈高壓患兒的用藥目前缺乏較高質(zhì)量的證據(jù)，聯(lián)合用藥的研究報(bào)道更是稀少，因此也給本例患兒降壓治療帶來(lái)較多障礙。臨床藥師通過(guò)查閱文獻(xiàn)，提出如下的思路。首先，根據(jù)美國(guó)和歐洲指南，波生坦和西地那非可用于兒童肺動(dòng)脈高壓的初始治療[4-5]，這兩種藥物也分別在美國(guó)和歐洲獲批兒童適應(yīng)證，與波生坦單藥治療比較，聯(lián)合使用西地那非可使患兒獲得更好的生存期，疾病惡化程度較小[6]。其次，注射用曲前列尼爾在兒科患者中應(yīng)用的安全性和耐受性良好[7]，指南和共識(shí)均提出，當(dāng)雙聯(lián)療效不佳時(shí)可考慮序貫加入第三類作用途徑的藥物，且在肝移植前通過(guò)靜脈持續(xù)給予前列環(huán)素類似物，可明顯改善心肺功能[8-9]，提高該類患者的肝移植手術(shù)成功率[10-11]。最后，一些移植中心通過(guò)在圍手術(shù)期聯(lián)合吸入一氧化氮來(lái)降低術(shù)中危象風(fēng)險(xiǎn)[12]，另有臨床研究顯示吸入用伊洛前列素與吸入型一氧化氮對(duì)于重型肺動(dòng)脈高壓或急性肺動(dòng)脈高壓的療效相似[13]，可作為吸入型一氧化氮的替代治療藥物[14-15]。最終患兒通過(guò)采用波生坦片+西地那非片+曲前列尼爾注射液三聯(lián)方案，將術(shù)前PAP控制在<55 mmHg，并在圍手術(shù)期使用曲前列尼爾注射液聯(lián)合吸入型伊洛前列素，術(shù)中未發(fā)生危象，術(shù)后能逐步平穩(wěn)降壓。臨床藥師在與臨床醫(yī)生探討治療方案的過(guò)程中，從藥物信息和循證角度綜合考慮，分析該患兒的藥物治療獲益和超說(shuō)明書(shū)用藥風(fēng)險(xiǎn)，提出合理可行的藥學(xué)建議。

4.2抗感染治療方案 接受活體肝移植手術(shù)的患兒，因大范圍、長(zhǎng)時(shí)間的手術(shù)，以及術(shù)后置管、免疫抑制狀態(tài)等，病原體的入侵和感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)極大[16-17]。病原菌多見(jiàn)于多藥耐藥微生物(multi drug resistent organisms，MDRO)[18]。患兒腹腔積液培養(yǎng)示多重耐藥的惡臭單胞菌，MDRO所致的腹腔感染診斷明確。氨基苷類藥物常用于耐藥假單胞菌屬的聯(lián)合治療方案，但其有耳腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)，故需要在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下使用，本例患兒在使用期間發(fā)生腎功能異常，提示對(duì)于移植術(shù)后患者，因?yàn)槭中g(shù)打擊以及長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，其腎臟功能較為脆弱，極易受到影響，對(duì)于該類患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用腎毒性風(fēng)險(xiǎn)大的藥物。從患兒最終的治療結(jié)果來(lái)看，美羅培南聯(lián)合磷霉素方案起到較好的治療效果，磷霉素可以提高聯(lián)用的美羅培南對(duì)假單胞菌細(xì)胞壁的滲透性，增強(qiáng)療效，起到協(xié)同抗菌作用[19-20]。

4.3小結(jié) 本例為較少見(jiàn)的因重度門(mén)脈型肺動(dòng)脈高壓遂行活體肝移植術(shù)的患兒，其圍手術(shù)期的肺動(dòng)脈靶向治療方案經(jīng)過(guò)多次的調(diào)整，最終患兒順利手術(shù)并平穩(wěn)度過(guò)圍手術(shù)期，證明該四聯(lián)方案對(duì)于重度肺動(dòng)脈高壓并擬行手術(shù)的患兒，或可降低術(shù)中并發(fā)癥的發(fā)生，增加手術(shù)的成功率。但是由于只有1例，尚缺乏更多的隨機(jī)臨床試驗(yàn)或更高級(jí)別的循證依據(jù)，因此，對(duì)于該類藥物的聯(lián)合使用仍需收集更多的資料與數(shù)據(jù)。此外，對(duì)于肝移植術(shù)后的患兒，其機(jī)會(huì)性病原菌感染的概率升高，術(shù)后多采用廣譜抗菌方案，當(dāng)培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎分析病原菌，并在監(jiān)護(hù)下調(diào)整抗菌藥物方案，避免使用過(guò)程中嚴(yán)重不良反應(yīng)，尤其在兒童人群中，需針對(duì)病原菌特點(diǎn)決定采用何種聯(lián)合用藥方案。從該患者的整個(gè)治療過(guò)程來(lái)看，藥師在危重癥患者及特殊人群中的個(gè)體化用藥指導(dǎo)為臨床提供更多角度的治療建議。