舒心口服液治療穩(wěn)定性冠心病合并焦慮的療效及對睡眠影響*

王俊力，李立為，田強(qiáng)強(qiáng)，張蓓蓓，龔雪，徐金梅，梅俊華

(1.武漢市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，武漢 430022；2.武漢市第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，武漢 430022；3.湖北省中醫(yī)院心血管內(nèi)科，武漢 430061；4.湖北省中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，武漢 430061)

《中國心血管病報(bào)告2018》顯示：中國心血管病危險(xiǎn)因素流行趨勢明顯，導(dǎo)致今后10年心血管病患者人數(shù)仍將快速增長，且發(fā)病呈年輕化趨勢[1]。2012年ACC/AHA指南中指出穩(wěn)定性冠心病(stable coronary artery disease，SCAD)最重要治療目標(biāo)之一，即為維持或恢復(fù)患者一定水平的運(yùn)動耐量和患者滿意的生命質(zhì)量。如何改善穩(wěn)定性冠心病患者的生命質(zhì)量，是穩(wěn)定性冠心病康復(fù)人員目前需迫切解決的問題。既往研究表明，焦慮在冠心病人群中發(fā)病率遠(yuǎn)高于正常人群[2]；并且冠心病急性發(fā)作臨床表現(xiàn)及患者對疾病和未來生活的心理恐懼、憂慮常誘發(fā)焦慮，引起失眠[3-4]；同時長期睡眠不足及緊張焦慮情緒會增加冠心病及心血管意外事件的發(fā)病率，影響心血管病康復(fù)進(jìn)程和生命質(zhì)量[5-6]。目前冠心病合并焦慮的臨床治療以西藥聯(lián)合治療為主，治療靶點(diǎn)單一，難以進(jìn)行全方位的干預(yù)，且患者常擔(dān)憂抗焦慮藥物的不良反應(yīng)和成癮性等。因此，2018年9月——2019年9月，筆者基于“雙心疾病”理論，發(fā)揮中醫(yī)藥整體調(diào)節(jié)、副作用小且療效顯著的優(yōu)勢，探討舒心口服液輔助治療對穩(wěn)定性冠心病合并焦慮患者失眠、運(yùn)動能力及臨床癥狀的療效，以期為中醫(yī)藥的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取在武漢市第一醫(yī)院和湖北省中醫(yī)院就診的穩(wěn)定性冠心病合并焦慮患者90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》中穩(wěn)定性冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且心絞痛嚴(yán)重度分級(canadian cardiovascular society，CCS)≤Ⅲ級；②符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)心理學(xué)與行為神經(jīng)病學(xué)組《綜合醫(yī)院焦慮、抑郁與軀體化癥狀診斷治療的專家共識》中焦慮的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；③符合中國中醫(yī)科學(xué)院《中醫(yī)循證臨床實(shí)踐指南-中醫(yī)內(nèi)科》中慢性穩(wěn)定性心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，同時符合國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中郁證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；④漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)[11]評分≥14分；⑤近2個月內(nèi)心絞痛發(fā)作頻率、持續(xù)時間、誘因或緩解方式無明顯變化；⑥視力或矯正視力基本正常；⑦聽力或助聽聽力基本正常；⑧文化程度為小學(xué)以上學(xué)歷；⑨檢查合作，能配合神經(jīng)心理學(xué)檢查；⑩患者及家屬簽署治療知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近2個月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛或冠狀動脈血運(yùn)重建術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)者；②原發(fā)性高血壓且經(jīng)規(guī)范降壓治療后血壓仍偏高者[收縮壓≥180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓≥100 mmHg]；③其他嚴(yán)重心臟疾病者(心律失常、風(fēng)濕性心臟病、主動脈夾層等)；④其他疾病引起的胸部疼痛者(肋間神經(jīng)痛、肋軟骨炎、食管疾病及頸椎病等)；⑤心臟神經(jīng)癥者；⑥嚴(yán)重肝腎功能障礙和造血系統(tǒng)原發(fā)性疾病者；⑦妊娠或哺乳期婦女者；⑧精神障礙或認(rèn)知功能障礙者；⑨既往對中藥、中成藥或已知對舒心口服液過敏者；⑩1個月內(nèi)服用過抗焦慮藥物者；近2周內(nèi)口服中藥煎劑或中成藥者；已參與其他研究者。采用隨機(jī)數(shù)字表法，將納入患者分為治療組和對照組各45例。最終有86例患者隨訪資料完整。治療組43例，男28例，女15例；年齡38～79歲，平均(57.25±11.24)歲；對照組43例，男31例，女12例；年齡35～74歲，平均(54.58±9.91)歲。兩組患者年齡、性別、體質(zhì)量、婚姻狀況、受教育程度、CCS分級、既往疾病史、吸煙史、飲酒史、基礎(chǔ)用藥等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2研究方法 兩組均給予常規(guī)西醫(yī)治療，根據(jù)患者既往病史及相關(guān)疾病診斷，分別給予抗血小板聚集、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、降壓、降糖等常規(guī)西醫(yī)治療，包括琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5 mg·d-1，po；富馬酸比索洛爾片5 mg·d-1，po；硝酸甘油片0.5 mg，po，心絞痛急性發(fā)作時；單硝酸異山梨酯緩釋片60 mg·d-1，po；鹽酸曲美他嗪片，每次20 mg，tid，po；阿司匹林腸溶片100 mg·d-1，po；硫酸氫氯吡格雷片75 mg·d-1，po；阿托伐他汀鈣片20 mg·d-1，po等，維持原有西藥治療劑量、服用方法方案不變。治療組加用舒心口服液(湖北民康制藥有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z10900011，規(guī)格：每支20 mL)，每次20 mL，bid，po，共持續(xù)治療12周。治療期間，患者仍保持日常飲食、生活習(xí)慣，停服長效硝酸酯類藥物，禁止調(diào)整研究藥物劑量或聯(lián)合其他中藥煎劑、中成藥及抗焦慮藥物治療。

1.3觀察指標(biāo) 所有患者在治療前(t0)、治療第4周(t1)及治療第12周(t2)時進(jìn)行面對面隨訪，記錄患者一般生命體征、心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油消耗量、臨床不良事件的發(fā)生情況，并進(jìn)行自擬中醫(yī)證候積分量表、HAMA、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)、多導(dǎo)睡眠圖(polysomnography，PSG)、6 min步行試驗(yàn)(6 minute walk test，6MWT)評估，同時完善相關(guān)檢查(血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖)。

1.4療效評定標(biāo)準(zhǔn) 自擬中醫(yī)證候積分量表，參考前期冠心病患者中醫(yī)臨床流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果[12]，確定常見證候10項(xiàng)：胸痛、胸悶、心悸、氣短、乏力、汗出、舌體胖有齒痕、舌質(zhì)暗有瘀斑或瘀點(diǎn)、苔薄白及脈弦或有間歇；其中胸痛、胸悶、心悸、氣短、乏力和汗出條目用四分制刻度尺，無/消失：0分；輕：1分；中：2分；重3分；舌苔及脈象用定性，無：0分；有：1分。臨床不良事件主要包括心臟相關(guān)不良事件(因心絞痛再次住院、心肌梗死、心源性休克及死亡等)和藥物不良反應(yīng)(患者主觀癥狀及客觀檢驗(yàn)指標(biāo))。睡眠質(zhì)量根據(jù)PSQI評分來評定，好：PSQI≤5分；還行：PSQI 為>5～10分；一般/差：PSQI為>10分。

2 結(jié)果

2.1心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油消耗量比較 治療前，兩組患者心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油消耗量相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在隨訪期間，治療組心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油消耗量較上次隨訪時均下降，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；在隨訪同期時間點(diǎn)，治療組心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油消耗量較對照組減少，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者在治療的不同階段心絞痛發(fā)作次數(shù)和硝酸甘油消耗量的比較

2.2HAMA總分及總因子分比較 治療前，兩組患者HAMA總分均較高，肯定有明顯焦慮，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在隨訪期間，治療組HAMA總分、心血管系統(tǒng)因子分較上次隨訪時均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，同時對照組HAMA總分、心血管系統(tǒng)因子分較上次隨訪時也均下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在隨訪同期時間點(diǎn)，治療組HAMA總分、心血管系統(tǒng)因子分較對照組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者不同時間點(diǎn)HAMA總分和心血管系統(tǒng)因子分比較

2.3中醫(yī)證候積分比較 治療前，兩組患者中醫(yī)證候總積分、胸痛積分、心悸積分和氣短積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在隨訪期間，兩組患者上述各積分均較上次下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在隨訪期相同時間點(diǎn)，治療組上述各積分較對照組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中胸痛和心悸證候改善顯著。見圖1。

①與本組t0比較，P<0.05；②與對照組同一時間比較，P<0.05。

2.4PSQI評分和PSG比較 治療前，兩組患者睡眠質(zhì)量分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，治療組較治療前明顯減少；兩組患者睡眠質(zhì)量分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見圖2。PSQI評分方面，治療前兩組患者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在隨訪期間，兩組患者評分均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在隨訪同期時間點(diǎn)，治療組評分較對照組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PSG監(jiān)測指標(biāo)方面，治療前兩組患者各指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，兩組患者總睡眠時間、睡眠效率、N2比例、N3比例較各組治療前均增加，睡眠潛伏期、覺醒時間、覺醒次數(shù)、N1比例較各組治療前均減少，與治療前比較均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療12周后，治療組總睡眠時間、睡眠效率、N2比例、N3比例較對照組明顯增加，睡眠潛伏期、覺醒時間、覺醒次數(shù)、N1比例較對照組明顯減少，與對照組比較均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者不同時間點(diǎn)PSQI評分和PSG比較

①與對照組同一時間點(diǎn)比較，χ2=6.828，P<0.05。

2.5兩組6MWT比較 治療前，兩組患者6MWT結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在隨訪期間，兩組患者6MWT結(jié)果均較治療前上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在隨訪同期時間點(diǎn)，治療組患者結(jié)果較對照組明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者不同時間點(diǎn)6MWT比較

2.6臨床不良事件及安全性分析 研究期間，心臟相關(guān)不良事件19例。兩組患者均未發(fā)生心源性休克；治療組因心絞痛再次住院和心肌梗死例數(shù)分別為2和1例，均少于對照組8和8例，且均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。藥物相關(guān)不良事件10例，主要表現(xiàn)為頭暈、惡心、食欲減退等，治療組分別為1，1，1例，對照組分別為3，3，1例，癥狀均較輕微，1周內(nèi)癥狀基本消失，經(jīng)研究者評估可能與研究藥物無關(guān)。所有患者治療前后血常規(guī)、肝腎功能和電解質(zhì)均在正常范圍內(nèi)波動，心電圖結(jié)果未見明顯異常改變。

3 討論

軀體疾病常與焦慮共存，一方面，焦慮可能是軀體疾病的早期癥狀；另一方面，軀體癥狀可成為主訴而掩蓋焦慮，而軀體疾病并發(fā)的焦慮常對軀體疾病本身產(chǎn)生諸多影響。冠心病是常見的軀體疾病，但傳統(tǒng)的生物醫(yī)學(xué)模式常忽視神經(jīng)心理因素對冠心病患者的影響，使患者治療依從性和生活質(zhì)量明顯降低，臨床預(yù)后較差[13-14]。同時，冠心病是一種慢性血管炎性病變，炎性反應(yīng)在其病變過程中發(fā)揮催化作用，而焦慮可激活和加快炎性反應(yīng)，增加白細(xì)胞介素及超敏C反應(yīng)蛋白等炎性因子的釋放，且引起巨噬細(xì)胞異常轉(zhuǎn)變而加速動脈粥樣斑塊的發(fā)生；此外，焦慮患者缺乏消除炎癥的不飽和脂肪酸，炎癥反應(yīng)得不到抑制和清除，從而加劇動脈粥樣硬化[15-16]。因此所有心血管疾病患者都應(yīng)視為情緒障礙高危人群進(jìn)行篩查。

隨著醫(yī)學(xué)模式向“生物-心理-社會”模式轉(zhuǎn)變，中醫(yī)學(xué)界提出 “雙心疾病”的理論，即心血管疾病與神經(jīng)心理疾病并存。中醫(yī)學(xué)倡導(dǎo)“形神合一”的整體觀念，認(rèn)為心為十二官之主，主血脈(心血管功能)，藏神明(神經(jīng)心理)，即“神明之心”和“血脈之心”雙心一體，生理相依，病理互損，發(fā)為雙心疾病。中醫(yī)學(xué)對冠心病的認(rèn)識由來已久，漢代·張仲景在《金匱要略》中正式提出“胸痹”的名稱，并進(jìn)行專門的論述。焦慮在中醫(yī)學(xué)中無直接論述，亦無相對應(yīng)的病名。依據(jù)焦慮所表現(xiàn)的臨床癥狀，可在“郁證”(七情致病--狹義之郁)中找到與其類似癥狀的記載，故多數(shù)醫(yī)家將其歸類到“郁證”范疇?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》曰：“血?dú)獠缓?，百病乃變化而生”。既往臨床研究[17]進(jìn)行證候要素統(tǒng)計(jì)分析提示：氣虛、血瘀是穩(wěn)定性冠心病的基本病機(jī)，氣虛血瘀是證候的主要組合形成；而焦慮(郁證)的主要病機(jī)是氣機(jī)郁滯；心主血脈，心氣虛則無力推動血液運(yùn)行，同時結(jié)合心氣郁滯，導(dǎo)致血脈瘀阻，心脈不通，不通則痛，因此認(rèn)為氣血失常是穩(wěn)定性冠心病合并焦慮的核心病機(jī)，治療應(yīng)當(dāng)益氣活血通絡(luò)。目前穩(wěn)定性冠心病合并焦慮的治療是西藥為主，作用靶點(diǎn)單一，不良反應(yīng)較多[18]；故筆者針對穩(wěn)定性冠心病合并焦慮氣血失常(氣虛血瘀、氣機(jī)郁滯)的核心病機(jī)，選用《冠心病合理用藥指南》(第2版)[19]推薦的中成藥舒心口服液，探討其聯(lián)合冠心病規(guī)范二級預(yù)防治療對穩(wěn)定性冠心病合并焦慮患者失眠、運(yùn)動能力及臨床療效的影響，以期為中醫(yī)藥“雙心疾病”理論的臨床應(yīng)用提供臨床實(shí)踐依據(jù)。

本研究是一項(xiàng)中西醫(yī)結(jié)合多學(xué)科診療的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，研究對象是心功能Ⅰ-Ⅲ級穩(wěn)定性冠心病合并焦慮患者。本研究采用專業(yè)、多維度的臨床量表評估體系評價(jià)其心理和運(yùn)動狀態(tài)，采用主觀臨床量表(PSQI)評估與客觀睡覺監(jiān)測(PSG)相結(jié)合方法評價(jià)其睡眠狀態(tài)，以改善患者生命質(zhì)量為標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)藥物治療的效果。經(jīng)過嚴(yán)格篩選，發(fā)現(xiàn)兩組患者男性居多，且主要分布于中年人群和初老年人群中，多數(shù)患者兼有或同時兼有高血壓、糖尿病、腦卒中和高脂血癥等合并癥，同時存在吸煙和飲酒等個人史，與既往臨床研究[20-21]和真實(shí)世界中穩(wěn)定性冠心病患者年齡偏大、基礎(chǔ)疾病復(fù)雜、不良生活飲食習(xí)慣的特點(diǎn)相一致。同時本研究結(jié)果也提示：舒心口服液聯(lián)合治療可改善穩(wěn)定性冠心病合并焦慮患者的臨床癥狀和睡眠效率，提升患者運(yùn)動能力，降低了心臟相關(guān)臨床事件發(fā)生的頻率，且未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，為其身心同治提供了實(shí)踐依據(jù)。但因單中心、樣本量較小等因素，有待于今后采用多中心、隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)方法，引入更多觀察指標(biāo)、延長隨訪時間等措施，進(jìn)一步深入探討中醫(yī)藥治療“雙心疾病”的臨床療效。