小兒川崎病發(fā)病機制及臨床診治的研究進展

路振，張玉玲

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院兒科，哈爾濱 150001)

川崎病又稱黏膜皮膚淋巴結綜合征，是一種涉及全身的血管病，在兒科臨床較常見。川崎病屬于全球性疾病，發(fā)病率因種族和國家不同而有所差異，在亞裔人群中川崎病的發(fā)病率相對較高，其中日本是川崎病發(fā)病率最高的國家[1]。日本川崎病全國流行病學調查結果顯示，2015—2016年5歲以下兒童川崎病的發(fā)病率為(309.0～330.2)/10萬[2]。韓國川崎病流行病學調查結果顯示，2014年5歲以下兒童川崎病的發(fā)病率為194.7/10萬[3]。我國地區(qū)性流行病學調查結果顯示，2000—2004年北京地區(qū)5歲以下兒童川崎病的發(fā)病率為(40.9～55.1)/10萬[4]；2008—2012年上海地區(qū)5歲以下兒童川崎病的發(fā)病率為(30.3～71.9)/10萬[5]。川崎病的主要臨床表現(xiàn)為急性或持續(xù)性發(fā)熱、口腔黏膜炎、眼結膜充血、淋巴結腫大等。川崎病患兒的主要病理改變是全身中小血管的炎性病變，尤以冠狀動脈為主，病程遠期若形成冠狀動脈血栓，則可引起兒童缺血性心臟病，嚴重威脅患兒正常生長發(fā)育和身體健康[6-7]。此外，小兒川崎病急性期還可出現(xiàn)心包膜炎、心肌炎等癥狀，進一步誘發(fā)嚴重的并發(fā)癥(包括心力衰竭)，直接威脅患兒生命健康[8]。因此，及時采取有效措施控制患兒病情具有重要意義?，F(xiàn)就小兒川崎病發(fā)病機制及臨床診治的研究進展予以綜述。

1 發(fā)病機制

1.1免疫活化 目前認為，川崎病發(fā)病的始動因素是病原菌入侵以及由此所致的免疫系統(tǒng)異?；罨?，當易感兒童受到病原菌侵入時，機體的多種免疫細胞被激活，導致免疫系統(tǒng)異常活化以及炎癥反應，其中T淋巴細胞異常活化是川崎病免疫損傷的首要環(huán)節(jié)[9]。已有研究證實，川崎病的嚴重程度與CD4+CD25high叉頭框轉錄因子P3(forkhead box P3,FoxP3)+T細胞的數(shù)量減少以及CD4+CD25highFoxP3+T細胞/CD4+CD25+FoxP3-T細胞比例失衡密切相關[10]。另有研究發(fā)現(xiàn)，與其他疾病所致的發(fā)熱患兒相比，川崎病患兒血小板及CD4+T細胞上的CD40配體表達上調，而經(jīng)靜脈注射丙種球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)治療3 d后，其表達顯著下調；同時該研究還發(fā)現(xiàn)CD40配體與川崎病的冠狀動脈病變相關[11]。此外，與健康對照者相比，急性期川崎病患兒血清CD19+、CD4+、CD4+/CD8+T細胞水平顯著升高，而CD8+T細胞和自然殺傷細胞水平則顯著降低[12]。

1.2炎癥細胞因子 川崎病患兒體內異常活化的炎癥細胞誘導產(chǎn)生大量的炎癥細胞因子，進一步導致血管炎性損傷。白細胞介素(interleukin，IL)-6是由中性粒細胞和單核細胞/巨噬細胞合成的多效性細胞因子，在系統(tǒng)性炎癥中起重要作用。Wu等[13]研究發(fā)現(xiàn)，急性期川崎病患兒血清IL-6水平顯著升高，經(jīng)IVIG治療后血清IL-6水平降至正常，且血清IL-6水平與C反應蛋白、紅細胞沉降率均呈正相關；此外，與IVIG應答者相比，IVIG無應答者的血清IL-6水平顯著升高，因此IL-6可能是預測IVIG無反應型川崎病的生物標志物。另有研究發(fā)現(xiàn)，在IVIG治療前，川崎病患兒血清中的腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-6以及γ干擾素等炎癥細胞因子水平均顯著升高，而經(jīng)IVIG治療后這些炎癥細胞因子水平則快速降低，但合并冠狀動脈損傷或IVIG無反應型川崎病患兒的血清TNF-α水平在接受治療后升高，表明炎癥細胞因子與川崎病的發(fā)生、發(fā)展密切相關[14]。還有研究顯示，急性期川崎病患兒血清TNF-α水平顯著高于恢復期川崎病患兒及健康對照兒童；進一步研究發(fā)現(xiàn)，當川崎病患兒處于急性期時，其血清TNF-α水平與肌鈣蛋白I水平呈顯著正相關，由此認為，急性期川崎病患兒心血管的損害程度與血清TNF-α水平密切相關，同時TNF-α在預測患兒冠狀動脈和心肌損傷方面發(fā)揮重要作用，具有重要的臨床應用價值[15]。

1.3核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB) NF-κB可通過促進基因轉錄調控免疫反應信號轉導途徑。研究顯示，川崎病患兒單核/巨噬細胞中的NF-κB活性顯著升高，其可能在誘導產(chǎn)生血管內皮細胞炎癥因子、啟動和調節(jié)炎癥反應、誘導炎癥損傷等方面發(fā)揮重要作用[16-18]。一項利用小鼠模型研究川崎病病理機制的實驗發(fā)現(xiàn)，NF-κB具有激活細胞因子(包括IL-12、IL-23以及IL-1β前體等)的能力，輔助性T細胞17在細胞因子的作用下分化、誘導產(chǎn)生IL-17，而IL-17具有促炎作用，參與中性粒細胞、巨噬細胞向炎癥部位的聚集，聚集的中性粒細胞分泌多種蛋白酶、自由基，而巨噬細胞可誘導產(chǎn)生TNF-α、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、IL-6等趨化因子和促炎因子，進一步加重內皮細胞損傷，最終導致血管炎的發(fā)生[19]。此外，NF-κB活化還可能參與調節(jié)川崎病冠狀動脈和心臟炎癥反應的發(fā)生。張艷蘭等[20]通過實驗發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，合并冠狀動脈損傷的川崎病小鼠的心臟及冠狀動脈組織中NF-κB活化程度顯著升高，說明NF-κB可能參與川崎病的冠狀動脈損傷。

1.4基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs) MMPs是由單核/巨噬細胞、內皮細胞、中性粒細胞等合成分泌的蛋白酶，可降解細胞外基質，而保持細胞外基質完整性的關鍵是MMPs與金屬蛋白酶組織抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs)間的動態(tài)平衡。單核細胞和中性粒細胞在向血管內皮細胞遷移、黏附過程中可誘導產(chǎn)生大量的MMPs和炎癥細胞因子，導致MMP-9表達水平升高[21]。已有研究證明，與正常兒童相比，川崎病患兒的TIMP-1、MMP-9水平以及MMP-9/TIMP-1均顯著升高，提示MMPs與TIMPs之間的動態(tài)平衡被打破，MMPs被誘導激活；MMPs在加速降解細胞外基質的同時還可破壞血管基膜，導致血管屏障功能破壞、炎癥細胞及炎癥細胞因子浸潤血管壁，進一步加劇血管炎癥損傷[22]。

1.5血管內皮損傷 血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可增加血管通透性，并能促進內皮細胞增生及超氧化物產(chǎn)生，導致血管損傷[23]，而內皮抑素則通過抑制新生血管形成，在血管損傷中發(fā)揮保護作用[24]，VEGF與內皮抑素共同參與血管損傷和修復過程。研究發(fā)現(xiàn)，在川崎病發(fā)病機制中血管內皮損傷扮演重要角色，而在川崎病患兒發(fā)病期間，VEGF與內皮抑素的平衡出現(xiàn)顯著變化，急性期川崎病患兒冠狀動脈損傷與VEGF/內皮抑素比值升高密切相關[25]。另有研究表明，與未合并冠狀動脈損傷的川崎病患兒相比，合并冠狀動脈損傷的患兒VEGF水平顯著升高，表明VEGF可能參與調節(jié)川崎病血管損傷過程[26]。

2 臨床診斷

目前，川崎病的診斷主要依據(jù)發(fā)熱、唇紅干裂、皮疹、球結膜充血、手足硬腫以及頸部淋巴結腫大等癥狀，但臨床部分患兒僅具有部分癥狀，導致川崎病確診困難，且易出現(xiàn)漏診。此外，許多疾病與川崎病具有相似的癥狀，如猩紅熱、麻疹等疾病也會出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹等癥狀，因此當川崎病合并感染時確診更為困難。臨床亟須特異性強、靈敏度高的實驗室指標輔助確診。

2.1完全性川崎病 經(jīng)典的完全性川崎病診斷標準為：在發(fā)熱>5 d的基礎上，滿足其他5項臨床表現(xiàn)(①非化膿性雙眼結合膜充血；②多形性皮疹；③急性期掌跖紅斑、手足硬腫，恢復期指/趾端膜狀脫皮；④口唇充血、皸裂，草莓舌；⑤非化膿性頸淋巴結腫大)中的4項，并排除其他疾病[27]。日本川崎病協(xié)作組于2020年對川崎病的診斷標準進行了第6次修訂，新版指南中去除了發(fā)熱>5 d這一診斷前提，目的是使川崎病患兒得到及時的IVIG治療，以減少冠狀動脈損傷的發(fā)生，避免嚴重并發(fā)癥的發(fā)生；此外，在川崎病診斷指南第6次修訂中皮膚癥狀不再局限于“多形性皮疹”，而是直接采用更為寬泛的“皮疹”癥狀，且加入了“卡疤紅腫”這一皮膚表現(xiàn)，而卡疤紅腫更多見于2歲以下嬰幼兒；同時，新版指南對完全性川崎病的診斷標準也進行了修訂：滿足6項臨床表現(xiàn)(①發(fā)熱；②非化膿性雙眼結合膜充血；③皮疹；④急性期掌跖紅斑、手足硬腫，恢復期指/趾端膜狀脫皮；⑤口唇充血、皸裂，草莓舌；⑥非化膿性頸淋巴結腫大)中的5～6項者，無論是否發(fā)生冠狀動脈損傷，均可診斷為完全性川崎??；若患兒僅滿足上述6項臨床表現(xiàn)中的4項，則需冠狀動脈超聲證實存在冠狀動脈損傷，才可診斷為完全性川崎病[28]。

目前我國絕大多數(shù)兒科醫(yī)師仍采用川崎病經(jīng)典診斷標準，但過于機械地套用“發(fā)熱>5 d”這一診斷前提不利于川崎病的早診斷、早治療，可能會加重川崎病患兒的冠狀動脈損傷。川崎病診斷指南第6次修訂則規(guī)避了這一弊端，但也可能造成川崎病的過度診治。同時，IVIG費用較為昂貴，且為血液制品，可能造成醫(yī)療資源浪費、增加輸血感染風險。因此，臨床醫(yī)師應權衡利弊，早期多次冠狀動脈超聲檢查可能更有助于川崎病患兒及時確診。

2.2不完全性川崎病 與完全性川崎病相比，不完全性川崎病的臨床特征相對較少，既往診斷標準為：在發(fā)熱>5 d基礎上，其他5項臨床癥狀僅滿足2～3項，且除外其他疾病[27]。美國心臟病協(xié)會于2017年提出了新的不完全性川崎病診斷流程[29]，見圖1。

CRP：C反應蛋白；ESR：紅細胞沉降率；Hb：血紅蛋白；ALB：白蛋白；ALT：丙氨酸轉氨酶；WBC：白細胞；PLT：血小板；HPF：高倍視野

3 臨床治療

目前阿司匹林和IVIG仍是川崎病的主要治療藥物。臨床上大部分患兒在接受足量(2 g/kg)IVIG治療后體溫降至正常，其他臨床癥狀也逐漸消退，但有10%～20%的川崎病患兒在應用足量IVIG 36 h后仍持續(xù)發(fā)熱或熱退后再次出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，這種現(xiàn)象稱為“IVIG無反應型川崎病”[29]。針對IVIG無反應型川崎病的治療，除了可以繼續(xù)使用IVIG二次治療外，還可以聯(lián)合糖皮質激素，同時TNF-α阻滯劑亦可用于IVIG無反應型川崎病的補救治療。

3.1阿司匹林 阿司匹林是非選擇性環(huán)加氧酶抑制劑，主要通過促進環(huán)加氧酶1絲氨酸殘基的乙?；磻蛊涫Щ?，從而減少血栓素A2的生成，達到抑制血小板凝集的目的[30]。此外，阿司匹林還具有抗炎、抗氧化等作用，可抑制動脈粥樣硬化。在小兒川崎病的急性發(fā)病期，阿司匹林的用量為30～50 mg/(kg·d)，退熱后3 d開始減量，2周左右減至3～5 mg/(kg·d)，同時隨訪冠狀動脈超聲，若患兒無冠狀動脈損傷，則用藥6～8周后停藥；若患兒出現(xiàn)冠狀動脈損傷，則需繼續(xù)用藥至冠狀動脈完全恢復正常[29]。研究顯示，阿司匹林治療川崎病引起的冠狀動脈損傷可能與其降低MMP-9、MMP-9/TIMP-1、前列腺素E2以及TNF-α等水平相關，應用阿司匹林治療可通過降低炎癥細胞因子水平抑制患兒機體的血管炎癥反應[31]。目前阿司匹林已成為川崎病標準治療方案的重要組成部分，但對于急性期川崎病患兒產(chǎn)生的冠狀動脈病變，單獨使用阿司匹林抑制作用有限，因此臨床常應用阿司匹林聯(lián)合IVIG治療。但臨床應用阿司匹林時應注意藥物之間的相互作用及不良反應。研究顯示，布洛芬可抑制阿司匹林的抗血小板凝集作用[32]，而阿司匹林本身即可通過體溫調節(jié)中樞發(fā)揮解熱作用，因此不建議應用阿司匹林治療的川崎病患兒使用布洛芬退熱[33]。此外，兒童長期大劑量使用阿司匹林有誘發(fā)瑞氏綜合征的風險，因此用藥期間應密切觀察，并對患兒家屬做好宣教[34-35]。若患兒同時患流行性感冒、水痘或接種水痘疫苗后2周內均應避免使用阿司匹林[36]。

3.2IVIG 注射用丙種球蛋白可作為原發(fā)性和繼發(fā)性免疫缺陷病、炎癥性疾病以及自身免疫性疾病治療的替代療法。急性期川崎病患兒給予IVIG治療可顯著降低冠狀動脈損傷的風險，美國心臟病協(xié)會推薦川崎病患兒接受IVIG沖擊治療方案(2 g/kg，單次應用)[29]。然而，一項多中心隨機對照研究將患病10 d內的川崎病患兒隨機分為三組：A組(2 g/kg IVIG單次應用)、B組(1 g/kg IVIG連用2 d)和C組(1 g/kg IVIG單次應用)，并隨訪6個月，結果發(fā)現(xiàn)，三組患兒退熱時間、總住院時間以及冠狀動脈損傷率比較差異均無統(tǒng)計學意義，由于單劑量1 g/kg IVIG治療成本低，且具有與2 g/kg IVIG相同的療效，故可考慮作為川崎病的初始治療方案[37]。目前對于初次使用IVIG的時間仍存在爭議，日本第22次全國性川崎病調查結果顯示，常規(guī)治療(發(fā)病5～7 d用藥)與早期治療(發(fā)病≤4 d用藥)患者發(fā)生冠狀動脈擴張或冠狀動脈瘤風險的差異無統(tǒng)計學意義；而晚期治療(發(fā)病8～10 d用藥)患者發(fā)生冠狀動脈擴張或冠狀動脈瘤的風險較常規(guī)治療及早期治療均顯著增高，故建議在發(fā)病7 d內用藥[38]?；純撼醮谓邮躀VIG治療后若未產(chǎn)生療效，可再次行IVIG治療。

3.3糖皮質激素 糖皮質激素具有潛在的抗炎特性，可顯著緩解機體炎癥反應，在多種血管炎癥性疾病的治療中發(fā)揮重要作用。但將糖皮質激素應用于川崎病的治療一直存在爭議，糖皮質激素可能會增加川崎病患兒冠狀動脈損傷的風險，還可促進血栓形成，因此不能單獨使用。研究發(fā)現(xiàn)，初始治療時，地塞米松聯(lián)合單劑IVIG(2 g/kg)可顯著緩解川崎病患兒的發(fā)熱癥狀、縮短住院時間，同時還可減少IVIG抵抗的發(fā)生[39]。研究證明，繼續(xù)使用IVIG治療與換用糖皮質激素治療的IVIG無反應型川崎病患兒在減少冠狀動脈損傷方面比較差異無統(tǒng)計學意義，但糖皮質激素在降低C反應蛋白水平和退熱方面優(yōu)勢顯著，因此對于IVIG無反應型川崎病患兒，與繼續(xù)使用IVIG相比，換用糖皮質激素的療效更佳且更經(jīng)濟[40]。

3.4TNF-α阻滯劑 急性期川崎病患兒血漿TNF-α水平升高與冠狀動脈瘤的形成密切相關[41]?？筎NF-α治療在血管炎治療方面療效顯著，臨床工作者開始嘗試將TNF-α阻滯劑用于川崎病的治療。英夫利昔單抗是常用的TNF-α阻滯劑，其與TNF-α結合后可產(chǎn)生一種穩(wěn)定的非解離免疫復合物，該復合物不能與TNF-α受體結合，因此阻斷了下游信號通路。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與應用二次IVIG治療的IVIG無反應型川崎病患兒相比，應用英夫利昔單抗治療的IVIG無反應型川崎病患兒的發(fā)熱時間以及住院時間均顯著縮短，但英夫利昔單抗對川崎病患兒冠狀動脈損傷的緩解以及其他并發(fā)癥的療效仍需進一步的研究證實[42]。

4 小 結

川崎病的發(fā)病機制目前尚未完全闡明，可能與病原菌入侵以及由此所產(chǎn)生的免疫系統(tǒng)異?；罨嘘P。川崎病的一線治療藥物主要包括阿司匹林和IVIG，糖皮質激素和英夫利昔單抗可用于IVIG無反應型川崎病的補救治療。此外，臨床兒科醫(yī)師需注意最新版的日本川崎病診斷指南不再強調“發(fā)熱>5 d”這一診斷前提，其目的是使川崎病患兒得到及時的IVIG治療，減少冠狀動脈損害的發(fā)生。雖然目前針對川崎病發(fā)病機制及臨床診治的研究已經(jīng)取得了一定進展，但具體機制仍未明確。未來應著重于細胞遺傳學與分子生物學方面的研究，使更多有效的靶向藥物應用于臨床，以改善川崎病患兒的預后。