冠狀動脈微循環(huán)功能障礙無創(chuàng)性定量評估的研究進(jìn)展

于海源，杜國慶

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，哈爾濱 150001)

冠狀動脈微循環(huán)對冠狀動脈血流的代謝調(diào)節(jié)起著關(guān)鍵作用。其調(diào)節(jié)機(jī)制十分復(fù)雜，當(dāng)調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)生異常時，稱為冠狀動脈微循環(huán)功能障礙(coronary microvascular dysfunction，CMD)。研究表明，約60%的缺血伴非阻塞性冠狀動脈疾病患者會發(fā)生CMD[1]。而對于急性心肌梗死患者行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)后，即使相關(guān)的梗死冠狀動脈及時得到血運(yùn)重建，但仍有約50%的患者存在CMD[2]。所以及時、準(zhǔn)確地診斷和治療CMD可以進(jìn)一步減少不良心血管事件的發(fā)生，提高患者生存率和改善生活質(zhì)量。但冠狀動脈微循環(huán)在冠狀動脈造影中不能顯示且具有復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制，因此準(zhǔn)確評估CMD成為亟待解決的問題。目前，冠狀動脈血流儲備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)和微循環(huán)阻力指數(shù)(index of microcirculatory resistance，IMR)為有創(chuàng)性定量評估冠狀動脈微循環(huán)的主要方法[3]。然而，測量FFR和IMR的操作復(fù)雜、專業(yè)性強(qiáng)，臨床應(yīng)用具有一定的局限性。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和發(fā)展，無創(chuàng)性定量評估負(fù)荷狀態(tài)和靜息狀態(tài)下的心肌血流量(myocardial blood flow，MBF)被證明在診斷CMD中具有良好的準(zhǔn)確性和預(yù)后價值[4]。尤其是將機(jī)器學(xué)習(xí)與影像診斷相結(jié)合，為臨床準(zhǔn)確無創(chuàng)性定量評估心肌微循環(huán)提供了更多可能?，F(xiàn)就無創(chuàng)性定量評估心肌微循環(huán)的技術(shù)予以綜述，以為臨床治療提供新思路。

1 放射性示蹤劑成像

選取理想的放射性核素標(biāo)記的示蹤劑，構(gòu)建合理的MBF動態(tài)成像模型，可以評估冠狀動脈微循環(huán)血流灌注情況且具有很高的敏感性。近年來，正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography，PET)和單光子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像(single photon emission computed tomography，SPECT)利用放射性示蹤劑無創(chuàng)性定量評估MBF，從而能夠準(zhǔn)確、客觀地判斷冠狀動脈微循環(huán)灌注情況和功能障礙，使心肌灌注成像越來越具有臨床應(yīng)用價值。

1.1PET 近年來，15O-H2O-PET被認(rèn)為是無創(chuàng)性定量評估MBF和心肌血流儲備的金標(biāo)準(zhǔn)。心肌血流儲備為負(fù)荷狀態(tài)的MBF與靜息狀態(tài)MBF的比值，也稱為冠狀動脈血流儲備(coronary flow reserve，CFR)。負(fù)荷顯像通常采用藥物負(fù)荷，如靜脈注射腺苷或雙嘧達(dá)莫等[5]。雖然運(yùn)動負(fù)荷更有利于心血管疾病的風(fēng)險評估，但是所需時間長，受需要實(shí)時采集技術(shù)的限制，并不適用于負(fù)荷PET心肌灌注成像。目前，廣泛應(yīng)用的放射性示蹤劑包括82Rb、13N-ammonia和15O-H2O，18F-flurpiridaz也被應(yīng)用于定量MBF，但18F-flurpiridaz處于美國食品藥品管理局批準(zhǔn)的Ⅲ期試驗(yàn)階段，尚不能臨床常規(guī)使用[6]。在靜息和負(fù)荷狀態(tài)下，PET通過識別心肌細(xì)胞攝取的示蹤劑，對具有放射性的物質(zhì)持續(xù)監(jiān)測，并應(yīng)用示蹤動力學(xué)模型和操作方程實(shí)現(xiàn)對MBF的測量[7]。其中，在靜息狀態(tài)下MBF的正常范圍為0.6～1.2 mL/(g·min)，而負(fù)荷狀態(tài)下為1.8～2.0 mL/(min·g)[8]。Feher和Sinusas[9]對近3 500名健康人群進(jìn)行研究表明，當(dāng)存在CMD時，負(fù)荷狀態(tài)下的MBF和CFR普遍降低。Graf等[10]研究表明，CMD患者在負(fù)荷狀態(tài)下整體MBF為2.15 mL/(g·min)，CFR<2.5。Bergmann等[11]通過臨床試驗(yàn)得出，CFR<2.5可以作為診斷CMD的截斷值。在后期的其他研究中，仍采用CFR<2.5作為缺血伴非阻塞性冠狀動脈疾病患者診斷CMD的標(biāo)準(zhǔn)。

有研究表明，F(xiàn)FR與CFR存在很強(qiáng)的相關(guān)性，當(dāng)FFR和CFR均正常時，可以認(rèn)為不存在心外膜疾病和CMD，但如果兩者均降低，則說明存在心外膜動脈疾病和可能存在CMD[8]。而PET定量評估心肌血流的預(yù)后價值已被證實(shí)。與CFR>2的心肌梗死患者相比，CFR<2的患者發(fā)生遠(yuǎn)期心血管不良事件的概率更高[12]。在糖尿病患者中，當(dāng)CFR<1.6 時，認(rèn)為存在CMD現(xiàn)象，且與死亡率增加有關(guān)[13]。此外，在臨床實(shí)踐中用于變量整合，識別PET心肌灌注成像的機(jī)器學(xué)習(xí)對于預(yù)測會發(fā)生心肌缺血和不良心血管事件的患者是可行和適用的[14]。

雖有證據(jù)表明，PET對CMD的評估廣泛適用于臨床[15]。但由于多種因素(外部因素有不同PET的成像技術(shù)差異、示蹤劑和建模的選擇等；內(nèi)部因素有年齡、性別和血流動力學(xué)因素等)可能影響負(fù)荷狀態(tài)下的MBF變化，同時PET操作過程復(fù)雜和高昂的成本，使其在臨床應(yīng)用受限。

1.2SPECT 雖然PET定量評估MBF已成為心血管風(fēng)險分層和評估冠狀動脈微血管疾病的可靠方法，但由于PET系統(tǒng)和正電子放射性示蹤劑成本昂貴、醫(yī)院配置率低等原因，其廣泛使用受到一定限制。而SPECT心肌灌注成像在臨床和科研工作中更容易獲取，故應(yīng)用SPECT測定MBF和CFR更具有推廣價值。傳統(tǒng)SPECT利用動態(tài)平面采集與靜態(tài)SPECT采集結(jié)合法進(jìn)行定量分析MBF，但其前提條件為對心肌血流首過分析時，顯像劑能夠滯留于心肌組織無再循環(huán)[16]。而這種假設(shè)在負(fù)荷狀態(tài)冠狀動脈血流量較高的情況下，滯留于心肌的顯像劑含量較低，故導(dǎo)致SPECT的CFR顯著低于PET[17]。Wells等[18]在專門用于心臟的SPECT系統(tǒng)上配備了新型的碲鋅鎘(cadmium zinc telluride，CZT)固態(tài)半導(dǎo)體探測器，并采用了動態(tài)SPECT采集法[19]。結(jié)果顯示與傳統(tǒng)SPECT相比，CZT系統(tǒng)的靈敏度提高了4～10倍，并能提供更高的空間分辨率和能量分辨率，極大地縮短了成像時間及減少需要滯留于心肌組織顯像劑的劑量，可精確定量MBF及CFR。有研究將用99mTc-甲氧基異丁基異腈標(biāo)記的顯像劑測得的定量結(jié)果與PET的結(jié)果進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，兩者所測 CFR差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但整體及左前降支、左旋支支配的心肌區(qū)域靜息及負(fù)荷狀態(tài)MBF前者均高于PET測量值[20]。一項(xiàng)小樣本量研究表明運(yùn)動負(fù)荷狀態(tài)下，CZT-SPECT測得有冠心病危險因素的MBF和CFR的中位數(shù)分別為2.40 mL/(g·min)和2.44，而82Rb-PET測得MBF和CFR的中位數(shù)分別為1.94 mL/(g·min)和1.99[21]。如果排除冠狀動脈心外膜大血管梗阻狹窄后，CFR降低基本判定由CMD造成，這也是CFR診斷CMD的前提。SPECT的最新發(fā)展為動態(tài)數(shù)據(jù)集和人工智能技術(shù)的結(jié)合，其為MBF的定量評估提供了更多選擇[22]。

雖然目前在動態(tài)SPECT方面取得了一些進(jìn)展，但仍存在一些技術(shù)問題，阻礙了SPECT在定量評估冠狀動脈微循環(huán)灌注成像中的廣泛應(yīng)用。且相較PET不斷地對散射和衰減進(jìn)行校正，動態(tài)SPECT中并不常規(guī)進(jìn)行這些校正，因此其結(jié)果的可信度需進(jìn)一步證明[23]。

2 心臟磁共振成像

心臟磁共振成像(cardiac magnetic resonance，CMR)的應(yīng)用不如SPECT廣泛，但因具有較高的時間分辨率、空間分辨率和無電離輻射等優(yōu)點(diǎn)，CMR心肌灌注成像已有了很大進(jìn)展。與采用三維穩(wěn)態(tài)進(jìn)動脈沖序列的1.5 T磁共振相比，采用FLASH序列的3.0 T磁共振，利用自由呼吸法，可顯著提高空間分辨力[24]，并可以全心冠狀動脈成像，以解決多血管疾病、微血管功能障礙或兩者結(jié)合的問題。在臨床工作中，CMR主要根據(jù)視覺和半定量評估心肌灌注情況。隨著CMR數(shù)據(jù)采集、重建和處理技術(shù)的進(jìn)步，定量評估冠狀動脈疾病取得了一定進(jìn)展，且定量分析結(jié)果較半定量或定性分析結(jié)果具有更高的臨床預(yù)測價值[25-26]，但目前對CMD的定量評估研究較少，仍處于探索階段。CMR常應(yīng)用的建模技術(shù)是利用區(qū)間動力學(xué)或反褶積方法來量化MBF，其中費(fèi)米函數(shù)模型得到廣泛應(yīng)用，并提供了較高的精確度。與手動量化相比，自動體素量化更快捷，但準(zhǔn)確性兩者無明顯差別。一項(xiàng)研究證明，存在CMD的患者負(fù)荷狀態(tài)MBF為1.5 mL/(g·min)，CFR<1.4時可以準(zhǔn)確診斷出CMD，且與IMR顯著相關(guān)[27]。Kotecha等[28]研究表明，當(dāng)不存在明顯灌注缺損，整體MBF>2.25 mL/(g·min)時，可以認(rèn)為不存在CMD；而當(dāng)負(fù)荷狀態(tài)的整體MBF為2.03 mL/(g·min)時，可以認(rèn)為存在CMD。雖然大多數(shù)CMR定量成像聚焦于冠狀動脈阻塞引起的心肌缺血，但CMD將是CMR研究的重點(diǎn)。高分辨率、逐像素級自動量化能使MBF逐像素測量，使微血管疾病與阻塞性疾病區(qū)分成為可能。機(jī)器學(xué)習(xí)在CMR心肌灌注成像中能提高量化的準(zhǔn)確性，與欠采樣方法一起，可減少圖像采集和重建的時間[29]。

CMR評估CMD的局限性包括長期的脫機(jī)處理和造影劑的安全問題，如腎源性系統(tǒng)性纖維化導(dǎo)致肌酐清除率降低的患者不能使用相關(guān)的造影劑。然而，CMR的新技術(shù)證明不用造影劑也可以診斷CMD，但這項(xiàng)技術(shù)仍需大樣本的臨床試驗(yàn)證實(shí)[30]。

3 多層螺旋CT

CT無創(chuàng)冠狀動脈造影在臨床得到廣泛應(yīng)用，但CT評估心肌缺血的能力有限，所以CT心肌灌注成像并不常用于臨床。目前，256排和320排CT能夠在一次心跳中成像完整的心臟，霍恩斯菲爾德單位的圖像衰減與心肌造影劑濃度之間呈線性關(guān)系，且動態(tài)CT灌注成像有較高的空間分辨率，時間分辨率亦可以通過更高的旋轉(zhuǎn)速度、雙源CT或在圖像重建期間采用后采集算法得以提高，所以CT定量評估MBF成為可能，也可以評估冠狀動脈閉塞患者的CMD[31-32]。

冠狀動脈CT血管造影術(shù)(coronary CT angiography,CTA)作為穩(wěn)定胸痛患者的診斷工具已被納入臨床指南。對于存在嚴(yán)重冠狀動脈鈣化和支架后冠狀動脈疾病的患者，CT心肌灌注成像與CTA結(jié)合可以將診斷冠狀動脈疾病的準(zhǔn)確率從71%提高至87%[33]。因此，CTA和CT心肌灌注成像聯(lián)合使用可以減少不必要的有創(chuàng)冠狀動脈造影。一項(xiàng)多中心研究首次證明靜態(tài)CT心肌灌注成像與CTA結(jié)合，可以通過SPECT正確識別冠狀動脈狹窄與心肌缺血[34]。這在一項(xiàng)薈萃分析中得到證實(shí)[35]。另一項(xiàng)薈萃分析顯示相較靜態(tài)CT，動態(tài)CT心肌灌注成像具有更高的敏感性而特異性較低[36]。Nakamura等[37]證明，對于預(yù)測冠狀動脈疾病患者發(fā)生不良心血管事件，動態(tài)CT定量評估MBF較CTA具有更大的臨床預(yù)測價值。

雖然CT心肌灌注成像很少應(yīng)用于臨床，但在理論上其非常適合定量評估心肌灌注。低千伏(78～80 kV)的掃描與新型光子計數(shù)能量選擇性X線探測器可大大減少輻射劑量，同時增加對比噪聲比。而后期的四維、非剛性運(yùn)動校正可進(jìn)一步優(yōu)化動態(tài)CT心肌灌注成像的定量評估。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通過整合低劑量CT的高質(zhì)量圖像減少偽像[38-39]。稀疏CT是一種在機(jī)架旋轉(zhuǎn)期間以不同角度遮擋放射源來減少輻射劑量的方法。由此產(chǎn)生的圖像利用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以校正圖像偽影，且使用深度學(xué)習(xí)可以實(shí)現(xiàn)精確的散射校正?；谶@些特點(diǎn)，CT定量評估MBF，診斷CMD可以在臨床廣泛應(yīng)用。

4 心肌聲學(xué)造影

心肌聲學(xué)造影(myocardial contrast echocardiography，MCE)是一種通過靜脈注射造影劑，產(chǎn)生含有高分子量惰性氣體的微泡，并以微泡的形式增強(qiáng)超聲波信號的技術(shù)[40]。由于靜脈注入微泡造影劑在人體中的循環(huán)路徑與紅細(xì)胞相同，并具有較強(qiáng)的時間和空間分辨率，所以MCE可同時檢測心肌缺血時的室壁運(yùn)動和心肌灌注情況，顯著提高心肌缺血檢測的敏感性和特異性。利用Q-LAB分析軟件對采集的MCE圖像進(jìn)行定量評估。在MCE圖像中選取感興趣區(qū)域并進(jìn)行描記，獲得該區(qū)域心肌灌注情況的時間-強(qiáng)度曲線，得到A (dB)、β(1/s)和A×β(dB/s)三個參數(shù)。其中A代表心肌血容量，β代表血流速度,A×β代表微血管血流量。靜息狀態(tài)下，定量評估心肌灌注可以預(yù)測心肌梗死后和慢性冠狀動脈疾病的心肌存活情況[41]。研究已證實(shí)，在負(fù)荷情況下，與其他非侵入性成像技術(shù)相比，定量和半定量MCE對冠狀動脈疾病具有更好的診斷性能[42]。負(fù)荷A×β與靜息A×β的比值≥2時，可以認(rèn)為是正常的CFR。在一項(xiàng)臨床研究中，研究者運(yùn)用MCE評估急性心肌梗死患者在PCI后的微循環(huán)功能狀態(tài)，結(jié)果表明A和β值與IMR具有很強(qiáng)的相關(guān)性[43]。目前，MCE被廣泛應(yīng)用于檢測急性心肌梗死患者PCI后冠狀動脈微循環(huán)灌注情況[44]。同時，利用MCE診斷的CMD，是PCI后發(fā)生左心室重構(gòu)的獨(dú)立預(yù)測因子[45]。與冠狀動脈再灌注后的其他臨床和血管造影參數(shù)相比，MCE是評估術(shù)后是否發(fā)生CMD的獨(dú)立預(yù)測因子。

目前，MCE面臨的一個重要挑戰(zhàn)為缺乏自動量化技術(shù)和軟件。影響定量分析的各種物理因素和人為因素均已知，但斑點(diǎn)噪聲和三維變形是心肌自動分割亟待解決的問題。人工智能利用機(jī)器學(xué)習(xí)正在嘗試解決這個問題[46]。一項(xiàng)研究首次證明，高幀超聲造影在心肌灌注成像量化中存在可行性[47]。這種量化可能能解決現(xiàn)有的問題，但其臨床效用需進(jìn)一步評估。同時MCE技術(shù)一個重要的局限性為心肌節(jié)段內(nèi)小面積重度缺血與大面積輕度缺血可能得到相同的數(shù)據(jù)。因此，2018年美國超聲心動圖學(xué)會指南建議利用定性與定量分析相結(jié)合的方式對灌注異常節(jié)段進(jìn)行評估[40]。

5 小 結(jié)

隨著無創(chuàng)性心肌灌注成像技術(shù)的發(fā)展，定量評估MBF，判斷冠狀動脈微循環(huán)功能已成為當(dāng)代臨床心臟病學(xué)研究的重點(diǎn)。隨著檢查技術(shù)的不斷進(jìn)步，如高幀頻超聲與人工智能的應(yīng)用，提高對MBF的定量評估和原發(fā)性CMD的診斷能力，使臨床工作者對系統(tǒng)性炎癥性疾病、心血管系統(tǒng)疾病的病理生理有更為深入的理解。由于冠狀動脈生理功能的逐漸減退與某些疾病的進(jìn)展有關(guān)，如高血壓、高血脂和糖尿病等，因此在隨后的研究中，可以探索無創(chuàng)性定量評估MBF是否可被用于檢測這類人群的疾病進(jìn)展，以及早期診斷并治療CMD是否對這類疾病的預(yù)后產(chǎn)生影響。隨著技術(shù)的進(jìn)步，相信無創(chuàng)性MBF的定量評估可以為臨床提供更多、更有效的診療信息。