非血緣臍血移植聯(lián)合DCAG方案在急性髓系白血病初次誘導(dǎo)治療中的療效觀察

徐 斌，王 迪，徐金環(huán)，姜利軍，李春蕊，肖 毅

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院血液內(nèi)科，湖北 武漢 430030）

急性髓系白血?。ˋML）是一組起源于髓系干細(xì)胞、祖細(xì)胞的高度異質(zhì)性惡性血液病。臍血因富含CD34+細(xì)胞、移植存活率高、移植抗宿主反應(yīng)輕，而且臍血來源豐富，采集相對便利，易于保存且能耐受HLA1-2/6個(gè)位點(diǎn)不合的移植等獨(dú)特優(yōu)勢，已成為骨髓和外周血造血干細(xì)胞之外（特別是缺乏HLA相合同胞供者）的重要造血干細(xì)胞來源[1-3]。目前，臍血移植（UCBT）治療血液系統(tǒng)惡性疾病已得到了廣泛應(yīng)用。2017年5月—2018年7月，我中心對14 例初治AML患者進(jìn)行了非血緣臍血移植聯(lián)合誘導(dǎo)化療治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2017年5月—2018年7月在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院血液科接受DCAG方案化療聯(lián)合非親緣臍血移植治療的14 例AML患者納入本研究。14 例患者中，男7 例，女7 例，中位年齡57（45～66）歲；FAB分型：M1 5 例、M2 2 例、M5 5 例、MDS轉(zhuǎn)化AML 2 例。其中AML1-ETO陽性2 例，F(xiàn)LT3-ITD陽性1 例，MLL-AF6陽性1 例，CEBPA單突變1 例，染色體復(fù)雜核型2 例。觀察14 例患者采用非血緣臍血移植聯(lián)合化療治療后骨髓緩解情況。

1.2 臍血的來源及選擇 非血緣的臍血來源于山東省齊魯細(xì)胞治療工程技術(shù)有限公司。根據(jù)凍存前有核細(xì)胞數(shù)（TNC）、CD34+細(xì)胞數(shù)、HLA相合程度及血型選擇臍血。14 例患者均輸注1 份臍血。供受者HLA≥4/6個(gè)位點(diǎn)（HLA-A、B、DRB1位點(diǎn)血清學(xué)配型）相合，滿足此條件情況下，選擇血型及有核細(xì)胞數(shù)量多的臍帶血。

1.3 化療方案 初次誘導(dǎo)化療方案：DCAG方案（地西他濱15 mg/m2×5 d，d1-d5；阿克拉霉素14 mg/m2×4 d，d4-d7；阿糖胞苷10 mg/m2，皮下注射，q12 h×10 d，d4-d13；G-CSF 200 μg/m2，qd，d1-d10）。

1.4 臍血輸注 在化療后第15天回輸非血緣HLA相合臍血干細(xì)胞1 份。

1.5 對癥支持治療 化療后骨髓抑制期加強(qiáng)成分輸血（紅細(xì)胞、血小板），維持Hb≥70 g/L、PLT≥20 ×109/L。粒細(xì)胞缺乏期，皮下注射G-CSF及GM-CSF，粒缺期及時(shí)加用抗生素預(yù)防細(xì)菌及真菌感染。

1.6 治療時(shí)間 入組患者化療、輸注臍血及促血象恢復(fù)總的治療時(shí)間20～25 d。

1.7 療效評定 采集每例患者臍血輸注后的第7、14天外周血標(biāo)本及第30天骨髓標(biāo)本，檢測血常規(guī)及骨髓緩解情況。

1.8 隨訪評估 入組14 例患者從化療聯(lián)合第一次臍血輸注結(jié)束開始隨訪觀察1 年，隨訪開始1 年內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)、因疾病死亡或至隨訪截止時(shí)停止隨訪，1 年后評估患者骨髓緩解情況。

2 結(jié)果

2.1 輸注臍血的細(xì)胞數(shù) UCBT：14 例患者，中位年齡57（45～66）歲，受者輸入復(fù)蘇后臍血TNC中位數(shù)為16.83（13.22～23.11）×108/kg，CD34+細(xì)胞中位數(shù)為3.78（2.72～21.26）×106/kg。

2.2 急性輸注反應(yīng) 除1 例輸注過程中發(fā)生胸悶不適外，其余病人均無輸注不良反應(yīng)發(fā)生。

2.3 移植物抗宿主?。℅VHD）發(fā)生情況 14 例患者輸注過程順利，均未發(fā)生急、慢性GVHD。

2.4 血象恢復(fù)情況 UCBT后血象恢復(fù)通常需要7.5（7.5±3.1）d，較單用化療后血象恢復(fù)更快，骨髓抑制期明顯縮短。

2.5 骨髓緩解情況 UCBT后1 個(gè)月復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)及骨髓流式細(xì)胞學(xué)均提示完全緩解有11 例，有1 例部分緩解，有2 例未緩解。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)結(jié)果見表1。

表1 非血緣臍血輸注聯(lián)合DCAG方案治療14 例AML患者的臨床資料Tab.1 Clinical data of 14 patients with AML treated with non-consanguineous umbilical cord blood transplantation and DCAG regimen

2.6 隨訪觀察 入組14 例患者，隨訪觀察1 年顯示：1 例行UCBT未緩解的患者放棄治療，因并發(fā)肺栓塞死亡。另外1 例行UCBT未緩解的患者接受親緣異基因造血干細(xì)胞移植，目前處于持續(xù)完全緩解狀態(tài)。8 例行UCBT完全緩解的患者后續(xù)繼續(xù)接受2 次大劑量阿糖胞苷鞏固化療聯(lián)合UCBT治療，目前處于持續(xù)完全緩解狀態(tài)。3 例行UCBT完全緩解的患者后續(xù)因經(jīng)濟(jì)原因未再輸注臍血，僅接受常規(guī)化療，目前處于部分緩解狀態(tài)。1 例行UCBT部分緩解的患者后續(xù)因經(jīng)濟(jì)原因未再輸注臍血，僅接受常規(guī)化療，目前處于復(fù)發(fā)狀態(tài)。

3 討論

目前通過運(yùn)用傳統(tǒng)化療藥物治療AML已經(jīng)取得了顯著療效，改善了患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，提高了患者的生存質(zhì)量。但在提高初治完全緩解率、克服緩解后復(fù)發(fā)及對化療藥物原發(fā)及繼發(fā)耐藥等方面仍存在一定的局限性。而且，針對高齡、高危AML患者，機(jī)體對造血干細(xì)胞移植不能耐受，或一部分對單純化療反應(yīng)差，預(yù)處理后UCBT成為改善這部分患者預(yù)后的選擇之一[4-5]。

AML化療后骨髓抑制期，外周血白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)顯著減少，可導(dǎo)致嚴(yán)重感染和出血，甚至導(dǎo)致死亡。臍血中存在較高水平的造血生長因子和較多的造血干細(xì)胞[4,6]，我們采用化療后輸注臍血，可以明顯縮短化療后骨髓抑制期時(shí)間，促進(jìn)血象的恢復(fù)，降低感染和出血風(fēng)險(xiǎn)。

非血緣臍血移植產(chǎn)生的GVHD反應(yīng)輕，還可以產(chǎn)生足夠強(qiáng)的移植物抗白血病反應(yīng)（GVL）[7-8]。相關(guān)研究顯示，臍血移植后急性和慢性GVHD的發(fā)生率與其他來源的異基因造血干細(xì)胞移植比較均明顯減少[9]。臍血中T細(xì)胞、NK/LAK細(xì)胞及其內(nèi)源性的細(xì)胞因子在GVHD及GVL效應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展中起核心作用。臍血中的NK細(xì)胞在外源性IL-2、IL-12等因子的作用下，其殺傷性明顯增強(qiáng)。臍血中LAK細(xì)胞毒活性易誘導(dǎo)，發(fā)揮抗白血病靶細(xì)胞的作用[10]。

本研究中采用非血緣臍血移植聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療AML，完全緩解率達(dá)78.6%（11/14），總有效率（ORR）達(dá)85.7%（12/14）。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道DCAG方案治療老年人AML及中、高危骨髓增生異常綜合征臨床分析中，1 個(gè)療程化療后療效進(jìn)行綜合評估，19 例患者中完全緩解率達(dá)42.1%，ORR達(dá)78.9%[11]。另一篇文獻(xiàn)中DCAG方案治療老年AML臨床療效觀察中，研究結(jié)果也顯示化療后完全緩解率達(dá)61.1%（11/18），ORR達(dá)72.2%（13/18）[12]。綜合研究結(jié)果顯示，UCBT聯(lián)合DCAG方案化療誘導(dǎo)治療AML，完全緩解率及ORR均有所提高，特別是完全緩解率明顯高于單用DCAG方案化療。

本研究中采用UCBT聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療AML，患者輸注UCBT后，無GVHD反應(yīng)，安全性好?；颊吖撬枰种破?.5（7.5±3.1）d，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道常規(guī)化療后骨髓抑制期一般10～14 d[13]，因此，采用UCBT聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療縮短骨髓抑制期，降低感染、出血等并發(fā)癥的發(fā)生。

相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道復(fù)發(fā)/難治性AML患者經(jīng)DCAG方案治療有效性及安全性顯著高于傳統(tǒng)化療[14]。CAG方案可使G0期白血病前體細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期并將其殺死，該方案給藥劑量顯著低于FLAG方案，化療過程中不良反應(yīng)小，患者耐受性顯著提高。地西他濱發(fā)揮靶向去甲基化作用，而且低劑量即可獲得滿意療效，患者耐受性好，具有良好依從性。CAG聯(lián)合地西他濱，可使機(jī)體中白血病細(xì)胞對阿糖胞苷敏感性顯著提高。此外，地西他濱與阿糖胞苷協(xié)同治療，藥效累積可顯著提高復(fù)發(fā)/難治性AML患者的臨床療效[15-16]。因此，非血緣臍血移植聯(lián)合化療治療AML化療方案中我們優(yōu)選DCAG方案化療。

綜上所述，非血緣臍血移植可以作為化療后骨髓抑制期的輔助治療，非血緣臍血移植聯(lián)合DCAG方案化療可以提高初治AML緩解率，縮短骨髓抑制期，降低感染、出血等并發(fā)癥，從而改善遠(yuǎn)期預(yù)后，尤其是在高齡病人值得臨床進(jìn)一步探索。