白蛋白紫杉醇治療HER-2陰性晚期乳腺癌的效果和安全性分析

黃平 黃佳歡 陳俊青 邵喜英 石磊 黃圓 曹文明 鄭亞兵 王曉稼 陳占紅

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一[1]。轉(zhuǎn)移性乳腺癌預(yù)后差，5年生存率僅為22%[2]。紫杉烷類作為治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌最有效的細(xì)胞毒性藥物，無論是單純用藥還是聯(lián)合用藥，與使用其他類型的藥物相比，患者有更大的生存獲益[3]。白蛋白紫杉醇，又名白蛋白結(jié)合型紫杉醇，或注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型），作為其中一種紫杉烷類藥物，是紫杉醇和人血清白蛋白的無溶劑膠體懸浮液。由于白蛋白紫杉醇較傳統(tǒng)溶劑型紫杉醇更能延長患者的疾病進(jìn)展時間和提高客觀緩解率[4]，2005年被美國FDA批準(zhǔn)為單藥治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，推薦劑量為260 mg/m2，每3周給藥1次，21 d為1個周期[5]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，白蛋白紫杉醇較多西他賽更能提高總緩解率，更能延長轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的無疾病進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）、總生存期（overall survival,OS）[5-8]；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，白蛋白紫杉醇可每周150 mg/m2的劑量給藥或與其他藥物聯(lián)合使用，在根據(jù)個體情況調(diào)整治療方面更具有靈活性和安全性[9-11]。2013年，白蛋白紫杉醇被國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)于中國上市，但目前國內(nèi)關(guān)于其療效、生存獲益和安全性的研究報道不多?；诖?，本研究回顧性分析白蛋白紫杉醇治療人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2,HER-2）陰性晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的效果和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性選取2013年1月至2019年9月在中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院使用白蛋白紫杉醇治療的HER-2陰性晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者72例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）原發(fā)灶經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診乳腺癌；（2）在組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)上被證實(shí)患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌；（3）原發(fā)病灶浸潤性成分HER-2免疫組化為陰性或（+），或免疫組化（++）但經(jīng)熒光原位雜交證實(shí)HER-2陰性；（4）至少接受過2周期針對晚期轉(zhuǎn)移性疾病的含白蛋白紫杉醇方案的治療，且可以評價療效。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）缺乏治療前基線影像信息，不能評估療效的患者；（2）不能配合進(jìn)行生存隨訪或生存期不明的失訪病例；（3）轉(zhuǎn)移灶浸潤性成分HER-2免疫組化（+++）或免疫組化（++）經(jīng)熒光原位雜交證實(shí)HER-2陽性。在本研究中，為良好反映內(nèi)分泌治療的實(shí)際作用，激素受體（hormone receptor,HR）陽性定義為原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶雌激素受體（estrogen receptor,ER）或孕激素受體（progesterone receptor,PR）表達(dá)≥10%；HR陰性定義為原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶ER和PR表達(dá)均＜10%。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 患者治療方案均為注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）（美國Celgene Corporation有限責(zé)任公司，100 mg/瓶，批號：6118243等；或石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，100 mg/瓶，批號：B04181214等）單藥化療或聯(lián)合用藥。注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）用法為125 mg/m2第 1、8、15天給藥，每 28 d為1個周期；或 125 mg/m2第1、8天給藥，每21 d為1個周期；或260 mg/m2給藥，每21 d為1個周期，靜脈滴注。

1.3 隨訪療效及生存評價 采用住院、門診及電話隨訪，隨訪至患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡。療效根據(jù)實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1版（response evaluation criteria in solid tumor,RECIST 1.1）進(jìn)行評價，分為完全緩解（complete remission,CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（stabledisease,SD）和疾病進(jìn)展（progression disease,PD）。CR：所有目標(biāo)病灶都消失。PR：較基線病灶長徑總和縮小≥30%。SD：較基線病灶長徑總和有縮小但未達(dá)部分緩解或有增加但未達(dá)疾病進(jìn)展。PD：較基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶?？陀^有效率（objective responserate,ORR）是指CR和PR患者所占比例。疾病控制率（disease controlrate,DCR）是指CR、PR或SD≥24周患者所占比例。PFS定義為使用含白蛋白紫杉醇治療方案的起始日期至疾病進(jìn)展或死亡日期的時間。OS定義為自使用含白蛋白紫杉醇治療方案的起始日期至死亡或隨訪截止日期。

1.4 安全性評價 采用常見不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)5.0版（CTCAE 5.0）評價治療過程中相關(guān)的不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS25.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，PFS的比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；單因素和多因素分析采用Cox回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般臨床資料 72例患者均為女性，其中64例（88.89%）為初治Ⅰ～Ⅲ期患者，8例（11.11%）為初治Ⅳ期患者?；颊呤状谓邮馨椎鞍鬃仙即贾委煹哪挲g為30～74歲，中位年齡54.5歲。腫瘤原發(fā)灶HR陽性41例（56.94%），HR陰性31例（43.06%）。9例（12.50%）轉(zhuǎn)移灶HR陰性而原發(fā)灶HR陽性。37例（51.39%）患者采用單藥注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）化療，35例（48.61%）聯(lián)合用藥治療，其中15例聯(lián)合其他化療藥物（聯(lián)合卡培他濱7例，聯(lián)合順鉑5例，聯(lián)合卡鉑1例，聯(lián)合洛鉑1例，聯(lián)合吉西他濱1例），6例聯(lián)合內(nèi)分泌治療（聯(lián)合氟維司群3例，聯(lián)合阿那曲唑1例，聯(lián)合托瑞米芬1例，聯(lián)合依西美坦1例），10例聯(lián)合抗血管靶向治療（聯(lián)合阿帕替尼8例，聯(lián)合貝伐珠單抗2例），4例聯(lián)合抗PD-1單抗免疫療法?；颊咴谝痪€及以上的PFS期內(nèi)完成白蛋白紫杉醇治療的周期數(shù)，以125 mg/m2第1、8天給藥，每21 d為1個周期，共計2～16個周期，中位周期數(shù)為6個，共53例患者；以125 mg/m2第1、8、15天給藥，每28 d為1個周期，共計3～11個周期，中位周期數(shù)為6.5個，共16例患者；以260 mg/m2給藥，每21 d為1個周期，共計6～11個周期，共3例患者，中位周期數(shù)為6個。

2.2 療效 截止日期2020年4月，患者中位隨訪時間11.75個月。一線和二線使用白蛋白紫杉醇的患者共30例，CR 4例（13.33%），PR 12例（40%），SD 14例（46.67%），ORR為53.33%，DCR為100.00%；三線及以上的患者有 42例，PR 18例（42.86%），SD 20例（47.62%），PD 4例（9.52%），ORR為42.86%，DCR為90.48%。全組患者的中位 PFS（median PFS，mPFS）為 6.13 個月。一線和二線治療患者的mPFS為8.83個月，三線治療及以上患者的mPFS為4.70個月。中位OS（median OS,mOS）為17.37個月。截至隨訪結(jié)束，仍有6例患者未進(jìn)展，36例患者死亡，均死于腫瘤或腫瘤并發(fā)癥。

2.3 一二線和三線及以上使用單藥白蛋白紫杉醇治療或聯(lián)合用藥的療效和生存情況 使用單藥白蛋白紫杉醇治療的有36例，mPFS為5.20個月；聯(lián)合用藥的有36例，mPFS為7.20個月。兩者比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），見圖 1。

在一二線治療中，使用單藥白蛋白紫杉醇的mPFS為6.80個月，聯(lián)合用藥的mPFS為10.10個月；在三線及以上線數(shù)治療中，使用單藥白蛋白紫杉醇的mPFS為4.57個月，聯(lián)合用藥的mPFS為4.73個月。

2.4 患者PFS影響因素分析 Cox回歸模型單因素分析顯示，患者年齡、美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）體力狀況評分（0～1，2分及以上）、初治時疾病分期、既往是否使用過紫杉類藥物、既往是否使用過蒽環(huán)類藥物、有無腦轉(zhuǎn)移與PFS無關(guān)（均 P＞0.05）；而轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、治療線數(shù)、有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移灶較原發(fā)灶分子類型改變、是否聯(lián)合治療與PFS有關(guān)（均P＜0.05），見表1。多因素分析顯示轉(zhuǎn)移灶較原發(fā)灶分子類型改變、治療線數(shù)是與PFS有關(guān)且是獨(dú)立的影響因素（均P＜0.05），見表2。

表1 影響患者PFS的單因素Cox回歸模型分析

表2 影響患者PFS的多因素Cox回歸模型分析

2.5 不良反應(yīng) 72例患者使用白蛋白紫杉醇累積治療時間的中位數(shù)為6.13個月。1～2級不良反應(yīng)較輕，無需特殊處理。本研究主要評價3～4級不良反應(yīng)。3級血液學(xué)不良反應(yīng)包括WBC減少癥22例（30.56%），中性粒細(xì)胞減少癥18例（25%），PLT減少癥1例（1.39%），Hb減少癥12例（16.67%）；4級血液學(xué)不良反應(yīng)包括WBC減少癥2例（2.78%），中性粒細(xì)胞減少癥5例（6.94%），PLT減少癥4例（5.56%），Hb減少癥2例（2.78%）。發(fā)現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少事件5例（6.94%）。

另外與白蛋白紫杉醇最相關(guān)的非血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病變和乏力，16例患者（22.22%）記錄了至少2級以上的周圍神經(jīng)感覺病變；10例（13.89%）表現(xiàn)為1～2級的乏力。其他1～2級非血液學(xué)不良反應(yīng)包括關(guān)節(jié)疼痛6例（8.33%），胸悶8例（11.11%），咳嗽、咳痰6例（8.33%），心率增快2例（2.78%），腹痛、腹瀉4例（5.56%）。3級非血液學(xué)不良反應(yīng)包括周圍神經(jīng)感覺病變 1例（5.56%），轉(zhuǎn)氨酶升高 5例（6.94%），4級非血液學(xué)不良反應(yīng)包括轉(zhuǎn)氨酶升高1例（1.39%）。未發(fā)現(xiàn)有過敏反應(yīng)相關(guān)事件。無因白蛋白紫杉醇治療死亡的患者。

3 討論

白蛋白紫杉醇是將疏水性紫杉醇和人血清白蛋白結(jié)合后的新型紫杉類藥物，無須使用溶劑，利用其轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制可促進(jìn)藥物更多進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，從而增加藥物的抗腫瘤療效[12]。白蛋白紫杉醇被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network,NCCN）指南推薦用于治療聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。在以往的研究中，Gradishar等[4]的研究發(fā)現(xiàn)一線使用白蛋白紫杉醇260 mg/m2，每21 d為1個周期，相較于傳統(tǒng)紫杉醇175 mg/m2，每21 d為1個周期，更能延長患者的疾病進(jìn)展時間（time to progress,TTP）和 ORR（23.0周比16.9 周，P＜0.05；33% 比 19%，P＜0.05），二線以上使用OS也顯著升高（56.4周比46.7周，P＜0.05）。Palumbo等[13]的研究也指出二線白蛋白紫杉醇治療HER-2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，治療劑量為單藥260 mg/m2，每21 d為1個周期，ORR為48%，mPFS為8.9個月，臨床獲益率（clinical benefit rate,CBR）為77%。另外一項關(guān)于一線治療302例轉(zhuǎn)移性乳腺癌研究，將白蛋白紫杉醇150mg/m2第 1、8、15天給藥，每 28 d為 1個周期，對比多西他賽100mg/m2每21 d為1個周期療效，研究者評估和獨(dú)立放射科醫(yī)生評估均證實(shí)150 mg/m2第1、8、15天給藥，每28 d為1個周期的白蛋白紫杉醇顯著延長mPFS（14.6個月比7.8個月，P＜0.05；12.9個月比7.5個月，P＜0.01）[6]，甚至后期的隨訪證實(shí) 150 mg/m2第 1、8、15天給藥，每28 d為1個周期的白蛋白紫杉醇相較于多西他賽組顯著延長mOS為7.2個月[5]。本研究入組72例患者治療均嚴(yán)格參照NCCN指南及中國乳腺癌治療指南進(jìn)行，同時在治療過程中，白蛋白紫杉醇的給藥劑量及方案因患者的情況進(jìn)行調(diào)整至耐受。相比既往研究，本研究一線和二線使用白蛋白紫杉醇的ORR為53.33%，DCR為100%；三線及以上ORR為42.86%，DCR為90.48%，以上數(shù)據(jù)反映中國人群的近期療效要好于國外的研究。此外，本研究全組的mPFS為6.13個月。治療一線和二線患者的mPFS為8.83個月，三線及以上治療患者的mPFS為4.70個月。上述結(jié)果為中國人群使用白蛋白紫杉醇的遠(yuǎn)期療效提供了數(shù)據(jù)。同時也提示越早使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇，患者生存越獲益。

為了進(jìn)一步研究人群基線臨床特征和采取的臨床治療手段是否對療效和生存產(chǎn)生不同影響，本研究分析了可能對PFS產(chǎn)生潛在影響的各個臨床因素，結(jié)果顯示轉(zhuǎn)移灶較原發(fā)灶分子類型改變（9例轉(zhuǎn)移灶活檢顯示為HR陰性，而原發(fā)灶HR陽性）和治療線數(shù)與PFS有關(guān)且是獨(dú)立的影響因素。在既往報道的真實(shí)世界研究中，HR陽性TTP為6.20個月，HR陰性為4.90個月，多因素分析HR陰性患者疾病進(jìn)展風(fēng)險更高，且具有統(tǒng)計學(xué)意義[8]。而在本研究中，HR陽性PFS為6.73個月，HR陰性為5.60個月，兩者臨床療效相近。另外Bernardo等[14]指出使用時的化療線數(shù)增加將降低總OS，而DCR是OS改善的指標(biāo)。Marschner等[8]研究指出治療線數(shù)、ECOG體力狀況評分、年齡、激素受體狀態(tài)是影響生存的獨(dú)立因素。而在本研究所包括的患者臨床實(shí)際治療過程中，醫(yī)生選擇的治療方案（包括單藥和聯(lián)合方案）已經(jīng)綜合考慮了患者的各種狀態(tài)，最終本研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有治療線數(shù)和轉(zhuǎn)移灶較原發(fā)灶分子類型改變是PFS的獨(dú)立影響因素。針對于三陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，研究發(fā)現(xiàn)atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇與對照組相比更能延長轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的PFS[15]。白蛋白紫杉醇聯(lián)合免疫治療在延長患者生存中看到了曙光，而本研究也發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療能延長患者生存期。另外本研究的結(jié)果提示在已知原發(fā)灶分子分型的基礎(chǔ)上，需要積極進(jìn)行轉(zhuǎn)移灶的活檢以明確激素受體是否轉(zhuǎn)陰，對于判斷白蛋白紫杉醇的療效具有領(lǐng)先的提示作用，同時能夠?yàn)檎{(diào)整治療策略提供參考。

本研究中，白蛋白紫杉醇不良反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞的下降及周圍神經(jīng)感覺異常。Marschner等[8]研究發(fā)現(xiàn)3/4級的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞的下降（4.02%）、周圍神經(jīng)感覺異常（4.30%），而本研究中心的中性粒細(xì)胞3/4級下降（31.94%）發(fā)生率較高，可能是由于患者聯(lián)合用藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)增加。

綜上所述，白蛋白紫杉醇治療HER-2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者療效明顯且安全，早線使用白蛋白紫杉醇更能延長患者生存，同時需要積極進(jìn)行轉(zhuǎn)移灶的活檢以確定轉(zhuǎn)移灶分子類型較原發(fā)灶是否發(fā)生轉(zhuǎn)變，對于判斷白蛋白紫杉醇治療的效果具有提示作用，并可能改變治療策略。