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    被判死刑后又神奇復(fù)活的新藥

    2021-06-10 11:21:40袁端端
    南方周末 2021-06-10
    關(guān)鍵詞:新藥阿爾茨海默單抗

    南方周末特約撰稿 袁端端

    2021年6月7日,美國(guó)馬薩諸塞州,渤健公司總部大樓。

    視覺(jué)中國(guó) ?圖

    ★美國(guó)FDA有條件地批準(zhǔn)了18年來(lái)首個(gè)治療阿爾茨海默癥的新藥,引發(fā)全球關(guān)注,但這可能是近年來(lái)FDA批準(zhǔn)的最具爭(zhēng)議的新藥之一,不少科學(xué)家質(zhì)疑其數(shù)據(jù)的有效性。

    如果問(wèn)普羅大眾,什么是最恐懼和最有希望找到治療方法的疾病時(shí),阿爾茨海默癥總會(huì)是其中之一。

    2021年6月7日,美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)了渤健公司(Biogen)治療阿爾茨海默癥(AD)的藥物阿杜卡奴單抗(aducanum-ab),成為美國(guó)批準(zhǔn)的第一種延緩阿爾茨海默癥患者認(rèn)知能力下降的藥物,這也是自阿爾茨海默癥被命名一百多年來(lái),首款獲批的疾病修正類(lèi)藥物。盡管獲批之前,這款藥物受到了專家評(píng)審委員會(huì)的諸多反對(duì)。

    “這是自2003年以來(lái),阿爾茨海默癥領(lǐng)域首個(gè)針對(duì)疾病機(jī)理的治療藥物。正如我們從與癌癥的斗爭(zhēng)中學(xué)到的,加速批準(zhǔn)途徑可以更快地為患者提供治療,同時(shí)刺激更多的研究和創(chuàng)新?!盕DA藥物評(píng)估和研究中心主任帕特里齊亞·卡瓦佐尼博士(Patrizia Cavazzoni)在獲批新聞稿中表示。

    “對(duì)患者來(lái)說(shuō),這是好消息。我們至今都沒(méi)有針對(duì)這一疾病的治療藥物。”國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)中心梅奧診所的阿爾茨海默癥研究專家羅納德·彼得森(Ronald Petersen)博士說(shuō),但他提醒,“這仍無(wú)法治愈這一疾病,只是延緩疾病的進(jìn)程。”

    渴求已久的療法

    沉重的疾病負(fù)擔(dān)讓人們渴求這樣一款新藥已久,即便沒(méi)有那么完美。

    阿爾茨海默癥是一種漸進(jìn)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病,會(huì)損害思維、記憶和獨(dú)立性,導(dǎo)致早逝,該病目前無(wú)法阻止、延緩或預(yù)防,是一種日益嚴(yán)重的全球健康危機(jī)。該病最大的特點(diǎn)會(huì)使得大腦發(fā)生變化,包括毒性淀粉樣β斑塊的異常積聚,而這些現(xiàn)象在患者出現(xiàn)癥狀前大約20年就開(kāi)始了。

    國(guó)際阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)發(fā)布的《2018年世界阿爾茨海默癥報(bào)告》顯示,截至2018年,全球共有5000萬(wàn)AD患者,社會(huì)相關(guān)成本達(dá)1萬(wàn)億美元,而隨著人口老齡化的趨勢(shì),預(yù)計(jì)到2030年全球AD患者將會(huì)達(dá)到8200萬(wàn)人,2050年將達(dá)到1.52億人。而在這其中,中國(guó)又是患者最多的國(guó)家,相當(dāng)于全球發(fā)達(dá)國(guó)家患者數(shù)量的總和。

    阿爾茨海默癥是最讓科學(xué)家、醫(yī)生頭痛的老年疾病之一,很難解釋這一疾病的根源到底在哪里。直到阿爾茨海默癥被發(fā)現(xiàn)一個(gè)世紀(jì)后的今天,全球用于臨床的針對(duì)性藥物只有6款,這些藥物主要作用機(jī)制為膽堿酯酶抑制劑或NMDA拮抗劑,只能達(dá)到改善腦血流量,促進(jìn)腦認(rèn)知功能恢復(fù)的作用,無(wú)一是針對(duì)其發(fā)病機(jī)理的藥物。

    過(guò)去二十多年來(lái),全球各大制藥公司相繼投入了數(shù)千億美元研發(fā)藥物,希望治療阿爾茨海默癥。美國(guó)藥品研究與制造商協(xié)會(huì)2018年發(fā)布的報(bào)告指出,在1998-2017年期間,全球已有146個(gè)AD藥物在臨床中遭遇失敗,僅有4個(gè)藥物成功上市。而根據(jù)醫(yī)藥市場(chǎng)研究機(jī)構(gòu)Evaluate Pharma數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),截至2019年9月,全球當(dāng)年在阿爾茨海默癥領(lǐng)域的研發(fā)投入超過(guò)390億美元。

    2019年11月份,中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)甘露特鈉膠囊(代號(hào):GV-971)作為治療阿爾茨海默癥的國(guó)家I類(lèi)新藥上市,年定價(jià)4萬(wàn)元,一度引起轟動(dòng),該藥物“通過(guò)重塑腸道菌群平衡,減少外周及中樞炎癥,從而改善認(rèn)知功能障礙”。但其并未在國(guó)際獲得大規(guī)模認(rèn)可,上市后的評(píng)論中,對(duì)數(shù)據(jù)有效性的質(zhì)疑占據(jù)了大半。

    絕望中的希望

    在眾多阿爾茨海默癥的致病原因中,淀粉樣蛋白假說(shuō)被認(rèn)為是最有可能的發(fā)病機(jī)制之一,即阿爾茨海默癥是由腦細(xì)胞間空隙中的粘性可溶性蛋白質(zhì)——淀粉樣β蛋白肽沉淀聚積導(dǎo)致的。無(wú)數(shù)臨床研究者前赴后繼證明這一假說(shuō),但相繼折戟。從2012年到2019年,幾乎每?jī)赡甓家獋鞒隹功?淀粉樣蛋白抗體臨床失敗的消息,可謂是藥企研發(fā)的重災(zāi)區(qū)。

    阿杜卡奴單抗正是一種靶向β淀粉樣蛋白(Aβ)的抗體,但和所有的AD藥物一樣,其研發(fā)上市的過(guò)程也并非坦途。

    2007年11月,渤健從Neu-rimmune獲得阿杜卡奴單抗的研發(fā)許可,但直到2015年,這款藥物才第一次公布了研發(fā)數(shù)據(jù)。197名輕度患者入組的1b期臨床試驗(yàn)(103號(hào))顯示,阿杜卡奴單抗能夠減緩阿爾茨海默癥患者的惡化速度,保護(hù)患者的認(rèn)知能力。

    之后,渤健公司和日本衛(wèi)材合作,開(kāi)始了兩項(xiàng)大規(guī)模臨床三期試驗(yàn),分別為ENGAGE(301號(hào))和MERGE(302號(hào))。

    2016年9月,《自然》雜志發(fā)布了一篇封面文章,靶向β淀粉樣蛋白(Aβ)的全人源單抗藥物阿杜卡奴單抗在Ib期的PRIME研究結(jié)果積極,臨床試驗(yàn)證明可以有效降低患者大腦中的淀粉樣斑塊,且呈現(xiàn)劑量和時(shí)間正相關(guān),臨床試驗(yàn)還顯示藥物顯著減緩AD和輕度AD導(dǎo)致的輕度認(rèn)知障礙(MCI)。曙光初現(xiàn),科學(xué)界也為之興奮。

    然而,2019年3月,渤健和衛(wèi)材突然宣布,提前終止這兩項(xiàng)全球III期研究,并同時(shí)中斷了2期試驗(yàn)EVOLVE和長(zhǎng)期延伸1b期試驗(yàn)PRIME。原因是,獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)通過(guò)對(duì)2018年12月為止的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后,認(rèn)為阿杜卡奴單抗對(duì)于阿爾茨海默癥以及輕度阿爾茨海默癥癡呆引起的輕度認(rèn)知功能損傷沒(méi)有改善作用,很可能難以到達(dá)主要療效終點(diǎn)(達(dá)到預(yù)期療效的可能性很小)。

    但僅半年后,2019年10月,兩家制藥公司宣布了尋求監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)候選藥物阿杜卡奴單抗的計(jì)劃。渤健表示,經(jīng)過(guò)對(duì)兩項(xiàng)失敗III期數(shù)據(jù)更大數(shù)據(jù)集的新分析發(fā)現(xiàn),其中一項(xiàng)302試驗(yàn)數(shù)據(jù)積極,即阿杜卡奴單抗在減少AD患者淀粉樣蛋白和延緩臨床認(rèn)知衰退方面具有藥理學(xué)活性和臨床活性。

    這也意味著,本來(lái)已經(jīng)被判“死刑”的藥物可能“復(fù)活”。

    在與FDA多次溝通后,渤健決定遞交該藥物上市申請(qǐng)。2020年8月阿杜卡奴單抗的上市申請(qǐng)正式獲FDA受理,決定日期定為2021年3月7日。

    但在提交了審評(píng)資料后,F(xiàn)DA顧問(wèn)小組對(duì)這一藥物多次提出了反對(duì)意見(jiàn),認(rèn)為該藥的兩個(gè)主要臨床試驗(yàn)結(jié)果相悖,且公司無(wú)法給出令人信服的解釋。

    2020年11月,美國(guó)FDA的外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會(huì)猛烈抨擊了這款上市候選藥物的研究數(shù)據(jù),并一次又一次地投反對(duì)票。在“劑量研究302(EMERGE)和獨(dú)立觀察研究301(ENGAGE),提供了有力證據(jù)證明阿杜卡奴單抗治療阿爾茨海默癥的有效性嗎?”的問(wèn)題上,委員會(huì)投了1票贊成,8票反對(duì),2票不確定;在“103號(hào)研究(PRIME)是否支持該藥物的有效性”方面,委員會(huì)投了0票贊成,7票反對(duì),4票不確定。

    這些反對(duì)聲隨即引發(fā)各方巨大的爭(zhēng)論,普遍認(rèn)為這款藥物獲益不夠不該上市,一些神經(jīng)科的醫(yī)生甚至公開(kāi)發(fā)言,即便藥物上市也不會(huì)給患者開(kāi)處方。

    2021年4月,美國(guó)FDA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會(huì)的三名成員在JAMA的一篇文章中重申了他們對(duì)該藥物的反對(duì)意見(jiàn),認(rèn)為現(xiàn)有證據(jù)不能說(shuō)明藥物有效。其中一位委員會(huì)成員亞歷山大(Alex-ander)在一次采訪中說(shuō),F(xiàn)DA的批準(zhǔn)可能會(huì)開(kāi)創(chuàng)一個(gè)非常令人擔(dān)憂的先例,即FDA愿意降低對(duì)制藥商所提供產(chǎn)品臨床證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)。

    與此同時(shí),華盛頓社會(huì)組織公共公民(Public Citizen)再次要求調(diào)查FDA和渤健公司之間的潛在利益沖突,并警告,阿杜卡奴單抗的批準(zhǔn)將給數(shù)百萬(wàn)患者帶來(lái)虛假希望,并對(duì)醫(yī)療保險(xiǎn)構(gòu)成巨大威脅。

    據(jù)悉,這款新藥的年治療費(fèi)用是5.6萬(wàn)美元。此前,美國(guó)臨床與經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià)研究所(ICER)在5月5日發(fā)布的一份草案報(bào)告中表示,阿杜卡奴單抗由于獲益證據(jù)“不足”,該藥的成本應(yīng)低至每年2500美元才被認(rèn)為具有成本效益。但渤健對(duì)這一結(jié)論并不認(rèn)可。

    在此期間,F(xiàn)DA將這一藥物是否上市的決定時(shí)間延期到6月7日,關(guān)于是否應(yīng)該批準(zhǔn)該藥上市的討論仍陷膠著。

    上市后仍需繼續(xù)試驗(yàn)

    盡管藥品咨詢委員會(huì)出現(xiàn)了一邊倒的反對(duì)聲,但在到期日當(dāng)天,F(xiàn)DA依然批準(zhǔn)了阿杜卡奴單抗的上市申請(qǐng),這十分罕見(jiàn)——FDA通常會(huì)遵循藥品咨詢委員會(huì)的意見(jiàn)?;颊邎F(tuán)體則對(duì)新藥獲批表示歡迎,在過(guò)去的幾年間,他們不顧一切地呼吁監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)這一疾病的新藥。

    看到這一結(jié)果后,F(xiàn)DA評(píng)審委員會(huì)成員、約翰斯·霍普金斯大學(xué)流行病學(xué)家迦勒·亞歷山大(Caleb Alexander)十分吃驚,“幾乎沒(méi)有科學(xué)家會(huì)認(rèn)為他們提供的數(shù)據(jù)有說(shuō)服力,疾病背后的患者需求是強(qiáng)烈推動(dòng)力,但不是基于科學(xué)事實(shí)?!?/p>

    另一些科學(xué)家則認(rèn)為FDA已是“進(jìn)退兩難”,作出這樣的決定“頂著巨大的壓力,因?yàn)榛颊咝枰粋€(gè)新的可能性”。

    正如迦勒·亞歷山大所言,患者的強(qiáng)大渴求可能是FDA作出這一決策的原因之一。無(wú)論是在美國(guó)還是全球,阿爾茨海默癥帶給個(gè)人和家庭長(zhǎng)時(shí)間的折磨足以讓普通人談之色變,而具體到每一個(gè)家庭,更是難以描述的晦暗時(shí)光。人們太渴望一款新藥能改善甚至治愈這一退行性疾病。

    在獲批之際,F(xiàn)DA的卡瓦佐尼博士強(qiáng)調(diào)這一藥物對(duì)患者和其家屬的重要意義,“阿爾茨海默癥是一種毀滅性的疾病,它對(duì)被診斷出患有此病的人和他們的親人的生活產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響,目前可用的療法只能對(duì)癥治療,這種治療方案是第一個(gè)針對(duì)并影響阿爾茨海默癥潛在疾病進(jìn)程的治療方案?!?/p>

    FDA還表示,他們?cè)u(píng)估的數(shù)據(jù)來(lái)自阿杜卡奴單抗的三項(xiàng)研究,涉及3482名患者。這些研究包括雙盲、隨機(jī)、安慰劑控制劑量范圍的阿爾茨海默癥患者研究,接受治療的患者有顯著的劑量和時(shí)間依賴性的淀粉樣斑塊減少,而對(duì)照組的患者沒(méi)有淀粉樣斑塊減少。不過(guò),在加速審批條款下,F(xiàn)DA要求渤健進(jìn)行一項(xiàng)新的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),以驗(yàn)證該藥物的臨床效益。如果后續(xù)試驗(yàn)未能證實(shí)藥物的臨床益處,F(xiàn)DA可能會(huì)啟動(dòng)對(duì)這一藥物批準(zhǔn)的撤銷(xiāo)程序。

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