毫火針治療白癜風(fēng)療效與安全性Meta分析*

藺 莉，閆小寧，李文彬，趙一丁

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712046；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710003)

白癜風(fēng)是一種常見的皮膚病，以皮膚、黏膜色素脫失為主要特征[1]。中醫(yī)認(rèn)為其病因病機(jī)主要在于氣血失和、脈絡(luò)瘀阻，是由于肝、脾和腎三臟失調(diào)而致氣血不和,兼因風(fēng)邪襲腠,搏于肌膚,或虛或瘀,以致肌膚不得氣血榮養(yǎng)而發(fā)病[2]。西醫(yī)對(duì)其發(fā)病機(jī)制未有明確認(rèn)識(shí)，普遍認(rèn)為其發(fā)病原因可能與神經(jīng)、內(nèi)分泌、遺傳、細(xì)胞毒性、氧化應(yīng)激、自身免疫和生化等因素有關(guān)[3]。中醫(yī)常見的治療方法有酊劑、霜?jiǎng)?、散劑外擦、中藥外洗、針刺、刮痧、拔罐、灸法、穴位埋線與自血療法等；除此之外，西醫(yī)還常用口服糖皮質(zhì)激素等藥物、光療、自體皮膚移植與外科手術(shù)等方法治療白癜風(fēng)[4]。毫火針治療白癜風(fēng)屬中醫(yī)針刺療法的一種，目前已有許多研究表明，毫火針治療白癜風(fēng)及改善患者生活質(zhì)量具有明顯臨床療效，但仍未有相應(yīng)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[5]。本研究通過(guò)對(duì)毫火針治療白癜風(fēng)的臨床療效進(jìn)行Meta分析，為毫火針治療白癜風(fēng)提供循證支持。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索CNKI、WanFang、VIP、CBM、PubMed、Cochrane Library和EMbase數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限設(shè)置為從建庫(kù)起至2019年12月。采取自由詞和主題詞的方式,中文檢索以“白癜風(fēng)”“白駁風(fēng)”“毫火針”“隨機(jī)”為關(guān)鍵詞進(jìn)行組合搜索。英文檢索以“Vitiligo”“Filiform needle”“Random”為關(guān)鍵詞。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)研究類型 包含治療組與對(duì)照組的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，已獲得明確評(píng)價(jià)結(jié)果,無(wú)論是否采用盲法。

1.2.2 干預(yù)措施 試驗(yàn)組采用單用毫火針或以毫火針為主治療,對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)治療。

1.2.3 研究對(duì)象 明確診斷為白癜風(fēng)的患者，不限年齡、性別。

1.2.4 療效指標(biāo) 臨床療效，隨訪與不良反應(yīng)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①不相關(guān)文獻(xiàn)；②非臨床研究(動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述和經(jīng)驗(yàn)類等)；③非隨機(jī)對(duì)照研究；④治療組非毫火針治療方法；⑤重復(fù)文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)提取

依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取數(shù)據(jù)，交叉核對(duì)，并對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行考核，存在分歧時(shí)由第三方介入討論并作出決定。提取內(nèi)容包括：作者姓名、文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、總病例數(shù)、論文類型、對(duì)照方法、干預(yù)措施、療程、療效評(píng)價(jià)指標(biāo)與不良事件等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane Handbook 5.1.0提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法(受試者、研究者、結(jié)局評(píng)價(jià)者)、數(shù)據(jù)的不完整性、選擇性報(bào)告及其他偏倚，根據(jù)以上指標(biāo)將結(jié)果表示為低風(fēng)險(xiǎn)、不清楚和高風(fēng)險(xiǎn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan5.3軟件, 把所收集數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析并根據(jù)異質(zhì)性是否存在選擇隨機(jī)效應(yīng)模型或固定效應(yīng)模型,異質(zhì)性較大時(shí)采用Stata15軟件進(jìn)行敏感性分析，并以RR(95%CI)為統(tǒng)計(jì)量, 通過(guò)漏斗圖分析判斷研究是否有偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索所得文獻(xiàn)共有89篇，使用NoteExpress軟件篩除重復(fù)文獻(xiàn)48篇，在經(jīng)過(guò)閱讀題目、摘要后排除綜述類和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)15篇；再通過(guò)閱讀全文后篩除對(duì)照不符合、指標(biāo)不全等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)16篇，最終可納入Meta分析文獻(xiàn)共10篇[6-15]，其中英文文獻(xiàn)1篇。納入文獻(xiàn)共有10個(gè)RCT，包括1 156名患者，其中治療組581名，試驗(yàn)組575名。具體文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入研究特征

在最終納入的10篇文獻(xiàn)中，5篇采用毫火針+光療法(308/NB-UVB)，2篇采用毫火針+他克莫司軟膏，2篇采用毫火針+他克莫司+光療，1篇文獻(xiàn)采用毫火針+中藥白靈片+光療，樣本量最大402例、最小40例，研究對(duì)象均為中國(guó)患者，研究可行性較高，如表1所示。

表1 納入研究特征

2.3 納入研究方法質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)

納入研究中，根據(jù)Cochrane Review Handbook 5.2對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)，10篇文章均提到隨機(jī)分組，僅有1篇說(shuō)明隨機(jī)方法[7]，納入文獻(xiàn)均未提及盲法，3篇文章提到隨訪，具體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估如圖2～3所示。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

2.4 Meta分析

2.4.1 總有效率分析 納入10篇RCT的對(duì)照組及試驗(yàn)組的總有效率,進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),如圖4,結(jié)果P=0.54,I2=0%,表示各研究之間存在的統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床異質(zhì)性不明顯，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示RR=1.29,95%CI[1.21,1.38],Z=7.58,P<0.000 01,說(shuō)明試驗(yàn)組與對(duì)照組之間總有效率的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即說(shuō)明毫火針對(duì)白癜風(fēng)的治療效果優(yōu)于對(duì)照組常規(guī)治療。并用Stata15軟件進(jìn)行敏感性分析,如圖5，說(shuō)明剔除任一文獻(xiàn)置信區(qū)間并無(wú)明顯改變，提示研究結(jié)果比較穩(wěn)定。

圖4 總有效率森林圖

圖5 敏感性分析

2.4.2 亞組分析 由于納入文獻(xiàn)的干預(yù)方式不同及干預(yù)對(duì)照的療程有差異，根據(jù)其試驗(yàn)組干預(yù)實(shí)施方式將文獻(xiàn)分為亞組1(毫火針+光療)、亞組2(毫火針+西藥他克莫司)及亞組3(毫火針+他克莫司+光療)。并繪制森林圖，如圖6所示，亞組1(毫火針+光療組)P=0.19,I2=33%,亞組2(毫火針+西藥他克莫司)P=0.84,I2=0,亞組3(毫火針+他克莫司+光療)P=0.64,I2=0,各亞組均P>0.10,I2均<50%,表明各亞組研究間異質(zhì)性不明顯。采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量后，亞組1:RR=1.28,95%CI[1.19,1.38],Z=6.54,P<0.000 01;亞組2:RR=1.34,95%CI[1.07,1.68],Z=2.55,P=0.01;亞組3：RR=1.32,95%CI[1.09,1.59],Z=2.91,P=0.004;總體：RR= 1.29,95%CI[1.21,1.38],Z=7.58,P<0.000 01；各亞組間治療組有效率均高于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖6 亞組分析森林圖(干預(yù)方式)

依據(jù)療程不同將10篇RCT分為亞組4(療程<15周)及亞組5(療程>15周),進(jìn)行亞組分析并繪制森林圖，如圖7所示，亞組4(療程<15周)P=0.65,I2=33%, 亞組5(療程>15周)P=0.22,I2=31%,各亞組均P>0.10,I2均<50%,各亞組間異質(zhì)性較小。采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量后，亞組4:RR=1.28,95%CI[1.15,1.42],Z=4.57,P<0.000 01;亞組5:RR=1.30,95%CI[1.07,1.68],Z=2.55,P=0.01;亞組3:RR=1.32,95%CI[1.09,1.59],Z=2.91,P=0.004;總體：RR=1.29,95%CI[1.19,1.42],Z=6.04,P<0.000 01；各亞組間治療組有效率均高于對(duì)照組,且均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)。

圖7 亞組分析森林圖(療程)

2.4.3 偏倚分析 將納入的10篇研究的總有效率進(jìn)行統(tǒng)計(jì),依據(jù)數(shù)據(jù)繪制漏斗圖，漏斗圖顯示左右不對(duì)稱不明顯,見圖8。為了進(jìn)一步明確文獻(xiàn)發(fā)表的偏倚數(shù)據(jù)，采用stata軟件進(jìn)行begg和egger檢測(cè)，begg檢測(cè)P=0.283；egger檢測(cè)P=0.12(均>0.05),說(shuō)明研究無(wú)明顯偏倚。

圖8 總有效率漏斗圖

2.5 安全性分析

共有9篇文獻(xiàn)提及對(duì)治療時(shí)不良反應(yīng)事件進(jìn)行檢測(cè)，其中8篇對(duì)治療組及對(duì)照組不良事件進(jìn)行詳細(xì)報(bào)道。Sun Lu-Lu等對(duì)患者進(jìn)行不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)顯示患者在治療過(guò)程中不同程度出現(xiàn)可耐受燒灼疼痛感，觀察共6例患者因疼痛、瘙癢等不良反應(yīng)而中止治療，1例患者毫火針治療后出現(xiàn)皮膚感染涂用紅霉素緩解。對(duì)照組14例出現(xiàn)瘙癢、水泡，48 h內(nèi)緩解；李慧等人監(jiān)測(cè)顯示治療組7例出現(xiàn)可耐受性紅斑、瘙癢，對(duì)照組出現(xiàn)5例光照不良反應(yīng)減量后緩解，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；許傳勤等人監(jiān)測(cè)120例患者中治療組3例患者出現(xiàn)水皰，對(duì)照組2例；楊敏等人監(jiān)測(cè)治療組2例不良反應(yīng)，觀察組無(wú)不良反應(yīng)事件。俞春娣等人監(jiān)測(cè)兩組患者均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)；謝紅亮等研究中的治療組有1例因毫火針治療后24 h內(nèi)沾水而出現(xiàn)紅腫，外用莫匹羅星痊愈；陳高飛等的監(jiān)測(cè)中，治療組出現(xiàn)不良反應(yīng)1例，觀察組不良反應(yīng)8例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；周榮新等研究監(jiān)測(cè)到治療組3例、對(duì)照組5例NB-UVB光療后，均出現(xiàn)紅腫等不良反應(yīng)事件，減小照射劑量后消失。根據(jù)8個(gè)rct不良反應(yīng)事件采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并繪制森林圖結(jié)果RR=0.94,95%CI[0.44,1.98],Z=0.17,P=0.87,結(jié)果顯示毫火針治療白癜風(fēng)比其他常規(guī)治療安全性高的說(shuō)法不夠確切，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但異質(zhì)性較高可能與樣本量較小及文獻(xiàn)質(zhì)量不高有關(guān)見圖9。

圖9 不良反應(yīng)森林圖

2.6 隨訪情況

10篇RCT 中共有4篇文獻(xiàn)進(jìn)行了隨訪，其中1篇提出隨訪未標(biāo)明結(jié)果；楊敏等人對(duì)患者進(jìn)行隨訪1月后試驗(yàn)組及對(duì)照組皆無(wú)復(fù)發(fā)，許傳勤等人對(duì)試驗(yàn)組和對(duì)照組患者隨訪3個(gè)月亦無(wú)復(fù)發(fā)，考慮與樣本量較小、隨訪時(shí)間較短有關(guān)；孫璐璐等對(duì)患者隨訪1年，每3個(gè)月隨訪1次，結(jié)果顯示患者生成色素?zé)o退去，部分患者停止治療后白斑面積仍有縮小。

3 討論

毫火針是一種治療白癜風(fēng)的新方法,具有高效便捷、價(jià)格低廉和安全性高等優(yōu)點(diǎn)[16]。在整體方面可通過(guò)局部刺激和整體經(jīng)絡(luò)的傳導(dǎo)感應(yīng),能夠調(diào)節(jié)人體的氣血、津液、陰陽(yáng)和氣機(jī),既能恢復(fù)人體臟腑功能,又能促進(jìn)陰陽(yáng)平衡；在局部方面,具有溫通經(jīng)絡(luò),加速局部氣血運(yùn)行,改善人體微循環(huán),使瘀結(jié)得消、寒濕得散、熱毒得瀉和疼痛得除[17-18]。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度而言,毫火針能對(duì)人體多個(gè)系統(tǒng)產(chǎn)生功能調(diào)整作用,增強(qiáng)機(jī)體免疫功能,促進(jìn)新陳代謝與細(xì)胞修復(fù)[19]。其見效快、療程短、操作簡(jiǎn)單、費(fèi)用低廉、副作用小及可操作性強(qiáng)[20]。毫火針是劉恩明教授在2005年由俄羅斯傳入中國(guó)，此后逐漸在國(guó)際上獲得廣泛認(rèn)可[21]。劉恩明教授在“火針貴于針細(xì)而刺深”理念基礎(chǔ)上把古老火針改良、創(chuàng)新生成的一種纖細(xì)的火針[22]，將熱能送入體內(nèi)，通過(guò)內(nèi)熱效應(yīng)“以火之力”疏通經(jīng)絡(luò)、平衡陰陽(yáng)，達(dá)到治療疾病的目的[23]。

白癜風(fēng)病變部位在于皮膚,由于內(nèi)服藥物一般療程長(zhǎng)、收效慢且治愈率較低,因而臨床常采用中醫(yī)外治的方法[24]。中醫(yī)外治法具有直達(dá)病所、簡(jiǎn)便易行和副作用小的特點(diǎn)。毫火針是治療白癜風(fēng)常用的中醫(yī)有效外治法之一，臨床上常采用毫火針聯(lián)合中藥、毫火針聯(lián)合艾灸、毫火針聯(lián)合光療及毫火針聯(lián)合外用藥物等治療白癜風(fēng)，均有一定療效，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為毫火針可刺激人體整體經(jīng)氣,調(diào)節(jié)臟腑功能,使經(jīng)絡(luò)通、氣血行,扶助正氣,使正氣存內(nèi)、邪不可干;能促進(jìn)局部氣血通暢。臨床實(shí)踐證明,毫火針具有溫通之法[25]，可刺激局部皮膚,擴(kuò)張毛細(xì)血管,加快血液循環(huán),促進(jìn)白斑部營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供給,激發(fā)酪氨酸酶活性,促進(jìn)黑色素的產(chǎn)生,從而達(dá)到有效治療白癜風(fēng)的目的[26]。

近年來(lái)，白癜風(fēng)臨床治療的相關(guān)文獻(xiàn)較多，但是對(duì)其療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)仍較少，本研究通過(guò)對(duì)毫火針治療白癜風(fēng)的隨機(jī)對(duì)照文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，對(duì)符合要求的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果從總有效率及安全性方面毫火針輔助治療白癜風(fēng)與西醫(yī)常規(guī)治療進(jìn)行對(duì)比，通過(guò)對(duì)總有效率進(jìn)行分析，結(jié)果顯示RR=1.29,95%CI[1.21,1.38],Z=7.58,P<0.000 01, 說(shuō)明毫火針治療白癜風(fēng)組明顯優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療組，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，為進(jìn)一步證實(shí)結(jié)論可靠性分別根據(jù)干預(yù)措施與治療療程兩方面進(jìn)行亞組分析，結(jié)果進(jìn)一步確切了毫火針治療白癜風(fēng)效果優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療的結(jié)論，且對(duì)10篇文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示各研究間并無(wú)明顯偏倚。通過(guò)對(duì)兩組的安全性進(jìn)行分析，結(jié)果顯示RR=0.94,95%CI[0.44,1.98],Z=0.17,P=0.87，說(shuō)明毫火針組的安全性明顯高于西醫(yī)常規(guī)治療組的結(jié)論并不確切，考慮與納入文獻(xiàn)質(zhì)量低有關(guān)且需進(jìn)一步證明，隨訪結(jié)果顯示復(fù)發(fā)率較低，治療時(shí)不良反應(yīng)事件較少，安全有效。可為毫火針治療白癜風(fēng)提供循證支持，但是本研究亦存在一些不足之處，臨床關(guān)于毫火針治療白癜風(fēng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較少，本次納入研究且多數(shù)為單中心樣本量較少，文獻(xiàn)均未提及盲法、具體的隨機(jī)方式及隱藏分組等。文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊可對(duì)數(shù)據(jù)及指標(biāo)的準(zhǔn)確提取造成一定影響，且最終納入研究的對(duì)象均為中國(guó)患者，敏感性分析提示可能存在偏倚。因此本研究?jī)H為毫火針對(duì)白癜風(fēng)的治療提供一定支持，今后仍需更多大樣本、多中心和高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照文獻(xiàn)來(lái)進(jìn)行評(píng)估。