輕型缺血性卒中靜脈溶栓后橋接替羅非班的臨床研究

張俊蓮，范昆鵬，白仁靜，馬翠紅，朱海暴

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北 承德 067000；2.承德市中心醫(yī)院，河北 承德 067000）

0 引言

缺血性卒中發(fā)病具有發(fā)病率、殘疾率、病死率以及復(fù)發(fā)率均較高的特點(diǎn)[1]。缺血性卒中發(fā)病迅速，有部分患者在短時(shí)間內(nèi)發(fā)展成進(jìn)展性腦梗死，出現(xiàn)嚴(yán)重的不可逆的神經(jīng)功能缺損癥狀。輕型缺血性卒中（Mild ischemic stroke，MIS）（本研究對象設(shè)定為NIHSS評分≤5分）癥狀輕微，大多數(shù)表現(xiàn)為非致殘性神經(jīng)功能缺損，所以大部分患者在重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓后常選擇補(bǔ)液、擴(kuò)容等對癥治療，但約1/3的患者最終發(fā)展為進(jìn)展性腦卒中且預(yù)后較差[2]，給社會(huì)和家人造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。本文觀察分析了MIS靜脈溶栓治療后橋接替羅非班的臨床效果、安全性及預(yù)后獲益情況，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019-01至2020-06在承德市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的發(fā)病時(shí)間在4.5h之內(nèi)的接受rt-PA靜脈溶栓治療的MIS患者120例，采用隨機(jī)抽樣入組的原則分為試驗(yàn)組和對照組，每組60例，試驗(yàn)組在rt-PA溶栓后橋接替羅非班維持治療，對照組在rt-PA溶栓后常規(guī)補(bǔ)液擴(kuò)容治療, 24h后復(fù)查頭顱CT，排除腦出血轉(zhuǎn)化后，兩組均給予阿司匹林100mg+氯吡格雷75mg聯(lián)合抗血小板聚集治療3周。納入標(biāo)準(zhǔn)：1.年齡≥18歲的急性腦梗死患者；2.患者NIHSS評分≤5分，其中意識(shí)狀態(tài)評分項(xiàng)為0分，溶栓治療時(shí)間窗＜4.5h；3.患者或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[3]。其中，試驗(yàn)組男45例，女15例，年齡38-76歲，平均（58.68±8.64），溶栓時(shí)間窗63-246min，平均（154.33±57.34）。對照組男43例，女17例，年齡36-74歲，平均（60.68±10.22），溶栓時(shí)間窗21-254min，平均(162.57±77.44)。兩組患在性別、年齡、溶栓時(shí)間窗等基本資料上的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組之間能夠進(jìn)行比較。

1.2 治療方法

對照組：采用rt-PA靜脈溶栓治療，劑量為rt-PA0.9mg/kg，首先1min內(nèi)靜脈推注總劑量的10%，其余90%rt-PA在60min內(nèi)靜脈滴注，然后給予補(bǔ)液、擴(kuò)容等常規(guī)治療。試驗(yàn)組：在應(yīng)用rt-PA（用法及劑量同對照組）靜脈溶栓后橋接靜脈持續(xù)泵入替羅非班0.1ug/kg微量泵入維持24h。溶栓后24小時(shí)，復(fù)查頭顱CT排除腦出血轉(zhuǎn)化后，兩組患者均給予雙抗血小板聚集藥物治療3周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 兩組患者溶栓前基線NIHSS評分、溶栓1hNIHSS評分、溶栓后24hNIHSS評分

依據(jù)溶栓后24hNIHSS評分評價(jià)療效(臨床療效判定參照《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺陷程度評分標(biāo)準(zhǔn)》)[4]。

基本治愈：NIHSS評分下降＞90%，病殘度0級；

顯著進(jìn)步：NIHSS評分下降＞45%，病殘度1～2級；

有效：NIHSS評分下降＞18%，病殘度3級；

無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

總有效率＝（基本治愈＋顯著進(jìn)步＋有效）/總例數(shù)×100%

比較兩組患者治療前后的NIHSS評分（組內(nèi)及組間）。

1.3.2 治療結(jié)局

治療90d后mRS評分，評分越高，預(yù)后越差。比較兩組患者溶栓治療后24h的mRS評分及90d后的mRS評分。

1.3.3 不良事件

指溶栓治療過程中、24h后出現(xiàn)牙齦、舌面、消化系（上消化道出血、大便潛血）出血情況，統(tǒng)計(jì)例數(shù)，計(jì)算兩組患者不良事件發(fā)生率。

1.3.4 統(tǒng)計(jì)90d內(nèi)兩組患者腦梗死復(fù)發(fā)率、死亡率

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)均采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行分析處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)P=0.05，P≤0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療的臨床效果比較

如表1示，試驗(yàn)組患者的治療總有效率為91.7%，明顯高于對照組患者的78.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.041）。

表1 兩組患者的臨床治療效果比較[例（%）]

2.2 兩組患者溶栓前后組內(nèi)及組間的NIHSS評分比較

如表2示，治療后，兩組患者溶栓后1hNIHSS評分均明顯低于溶栓前，試驗(yàn)組患者溶栓后24hNIHSS評分明顯低于溶栓后1小時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007），對照組患者溶栓后24hNIHSS評分與溶栓后1h相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1.00）；試驗(yàn)組患者溶栓后24hNIHSS評分明顯低于對照組溶栓后24h，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.038）。

表2 兩組患者基線、溶栓1小時(shí)、溶栓24小時(shí)NIHSS評分比較

2.3 治療結(jié)局：兩組患者溶栓治療后24hmRS評分及90d后mRS評分的比較

如表3示：實(shí)驗(yàn)組患者溶栓24hmRS評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.02值），試驗(yàn)組90dmRS評分與對照組90dmRS評分相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.042）。

表3 兩組患者溶栓治療后24小時(shí)、90天mRS評分的比較

2.4 比較兩組患者治療過程中不良事件的發(fā)生率、90d內(nèi)腦梗死復(fù)發(fā)率及死亡率

如表4示：兩組患者出血轉(zhuǎn)化、不良事件、90d內(nèi)腦梗死再發(fā)率、死亡率之間的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.15，P=0.75,P=0.46,P=0.56）。

表4 兩組患者在整個(gè)治療過程中出血轉(zhuǎn)化、不良事件、再發(fā)率、死亡率的比較[例（%）]

3 討論

rt-PA靜脈溶栓治療超早期腦梗死是臨床研究證明可靠且有效的首選方法[5]。在時(shí)間窗內(nèi)盡快開通血管，恢復(fù)血流灌注是目前最有效的治療方法[6]。但是，目前研究現(xiàn)狀表明rt-PA應(yīng)用后的血管再通率較低，且靜脈溶栓治療后為了進(jìn)一步降低腦出血風(fēng)險(xiǎn)，在靜脈溶栓24h內(nèi)不使用抗凝、抗血小板藥物，這就造成了溶栓后24h內(nèi)的用藥盲區(qū)。在血管再通的患者中也相當(dāng)一部分出現(xiàn)血管再閉塞，用藥盲區(qū)增加了血管再閉塞的發(fā)生。在有限時(shí)間內(nèi)盡快恢復(fù)組織血流灌注、減少缺血半暗帶是臨床上一直努力的目標(biāo)[7-8]。因此，尋找用藥盲區(qū)可使用藥物是超早期腦梗死患者救治期間亟待解決的問題。在血栓形成、動(dòng)靜脈溶栓及血管內(nèi)治療后的血管再閉塞中，血管內(nèi)皮損傷、血小板的活化、黏附、聚集是關(guān)鍵步驟，所以任何原因引起的血小板活化、黏附、聚集均需要通過血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體這一最后途徑。替羅非班作為血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑是目前的研究熱點(diǎn)。替羅非班進(jìn)入人體可在2 h內(nèi)保持活性，作用快。血小板表面Ⅱb/Ⅲa受體可以調(diào)節(jié)纖維蛋白原與激活血小板之間結(jié)合，替羅非班可以阻斷血小板表面Ⅱb/Ⅲa受體對這一結(jié)合的調(diào)節(jié)，達(dá)到抑制血小板聚集目的[9-10]。

目前缺乏針對MIS的溶栓治療隨機(jī)對照研究，國外一項(xiàng)挪威單中心研究[11]和一項(xiàng)澳大利亞的大型注冊研究[12]均表明溶栓治療可為輕度急性缺血性卒中（NIHSS評分≤5分）患者帶來獲益。國內(nèi)大規(guī)模的隨機(jī)對照研究包括：①阿替普酶治療MIS的有效性及安全性研究該研究自2014年5月開始，計(jì)劃研究例數(shù)為948例輕型卒中患者（NIHSS評分≤5分）[13]；②TEMPO-2研究是TEMPO-1的延續(xù)，目前仍在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)2021年完成全部病例入組及隨訪[14]。另外，《高危非致殘性腦血管事件診療指南》指出:MIS患者不應(yīng)被靜脈溶栓治療排除，發(fā)病3～4.5 h，癥狀持續(xù)在30 min以上者，應(yīng)盡早啟動(dòng)溶栓評估，權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與獲益,以判斷是否行靜脈溶栓治療;對于MIS人群最佳溶栓獲益人群的確定，仍需大型臨床研究加以證實(shí)[15]。《替羅非班在動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應(yīng)用專家共識(shí)》指出：對于發(fā)病時(shí)間處于靜脈溶栓治療時(shí)間窗的急性腦梗死患者，替羅非班可作為靜脈溶栓的輔助治療，并推薦靜脈溶栓后2-12小時(shí)靜脈輸注0.4ug/（kg.min）,再連續(xù)靜脈輸注0.10 ug/（kg.min）24-72小時(shí)，可根據(jù)肌酐清除率調(diào)整輸注速度[16]。目前輕型缺血性卒中靜脈溶栓后橋接替羅非班治療的研究甚少，可能會(huì)給急性缺血性卒中（NIHSS評分≤5分）患者帶來更大獲益。

本研究結(jié)果顯示：試驗(yàn)組患者的治療總有效率明顯高于對照組患者；試驗(yàn)組治療后24hNIHSS，mRS評分高于對照組。說明輕型缺血性卒中靜脈溶栓后橋接替羅非班治療可以得到更明顯的臨床效果，可明顯改善患者的神經(jīng)功能缺損癥狀。兩組90dmRS評分有明顯差異，說明替羅非班可有效降低患者的致殘率。另外，試驗(yàn)組出血轉(zhuǎn)化 、不良事件、再發(fā)率、死亡率與對照組比較無差異，提示替羅非班橋接治療輕型缺血性卒中的安全性較高，沒有增加腦梗死復(fù)發(fā)率及死亡率。

綜上所述：輕型缺血性卒中靜脈溶栓后橋接替羅非班治療可以取得更明顯的臨床療效，可明顯改善患者的神經(jīng)功能缺損癥狀，有效降低患者致殘率，改善近期預(yù)后，安全性較高且給社會(huì)及其家庭減輕了負(fù)擔(dān)。但是本研究系單中心，樣本量偏少，發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的例數(shù)更少，遠(yuǎn)期的預(yù)后效果仍需要更進(jìn)一步的臨床研究。